01Čo je to
Kisspeptíny sú skupina peptidov, ktoré vznikajú štiepením jednej bielkoviny so 145 aminokyselinami, kódovanej génom KISS1. Patria sem kisspeptín-54, kisspeptín-14, kisspeptín-13 a kisspeptín-10; všetky zdieľajú rovnaký koncový úsek, ktorý sám tvorí kisspeptín-10. Kisspeptín-10 má sekvenciu Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe s amidovaným koncom, vzorec C63H83N17O14 a hmotnosť 1302 g/mol. Je najkratším fragmentom s plnou vlastnou aktivitou a nesie aj názvy metastín 45–54 a kisspeptín 112–121.
V hierarchii riadenia plodnosti stojí kisspeptín nad gonadoliberínom: budí neuróny, ktoré GnRH uvoľňujú, a tým určuje rytmus celej osi. Preto sa v ľudskej fyziológii používa ako nástroj, ktorým možno vyvolať jeden pulz GnRH a zmerať odpoveď hypofýzy a semenníkov. Registrovaný liek s kisspeptínom zatiaľ neexistuje v žiadnej krajine a látka nemá monografiu v americkom, európskom ani japonskom liekopise; v USA ju ponúkajú kliniky a lekárne pripravujúce lieky na mieru, FDA však v roku 2024 navrhla nezaradiť ju medzi látky povolené na takúto prípravu.
Kisspeptín a jeho agonistické analógy zaraďuje Svetová antidopingová agentúra medzi peptidy stimulujúce tvorbu testosterónu u mužov (S2.2.1) so zákazom v súťaži aj mimo nej.
02Mechanizmus účinku
Kisspeptín sa viaže na receptor KISS1R, známy aj ako GPR-54, ktorý je spriahnutý s G-proteínom Gαq/11. Receptor je bohato zastúpený v hypotalame, najmä v infundibulárnom jadre človeka (u hlodavcov v arkuátnom jadre), v laterálnej hypotalamickej oblasti a v dorzomediálnom jadre, ďalej v hypofýze, placente a pankrease. Kisspeptínové neuróny sa delia na dve populácie: neuróny KNDy, ktoré súčasne tvoria kisspeptín, neurokinín B a dynorfín, a neuróny tvoriace iba kisspeptín. Obe vysielajú výbežky k neurónom GnRH a zosúlaďujú ich vylučovanie.
Aktivácia receptora zvyšuje uvoľňovanie GnRH, a tým sekréciu LH a FSH z hypofýzy; následne stúpa tvorba pohlavných hormónov v gonádach. Že ide o nevyhnutný článok, ukázali myši s vyradeným génom pre GPR-54, ktoré majú poruchu pohlavného vývoja a nízke hladiny gonadotropínov. U zdravých mužov jedna injekcia koncového dekapeptidu do žily vyvolá okamžitý pulz LH bez ohľadu na to, kedy prišiel predchádzajúci vlastný pulz, a zároveň oddiali nasledujúci vlastný pulz približne o normálny interval; porovnanie tvaru pulzov naznačuje, že jedna injekcia udrží uvoľňovanie GnRH asi 17 minút.
Odpoveď závisí od spôsobu podania. Pri nepretržitom podávaní vysokých dávok sa receptor desenzibilizuje: u mladých aj dospelých samcov makaka rézus vyvolala trvalá infúzia 1200 alebo 4800 µg/kg denne vzostup LH, ktorý po troch hodinách napriek pokračujúcej infúzii klesol na východiskovú hodnotu. Prerušované podávanie nižších dávok tento útlm obchádza: u mladých samcov makaka vyvolala minútová infúzia 2 µg raz za hodinu počas 48 hodín opakované pulzy FSH a LH rovnakej veľkosti.
Kisspeptín-10 sa v krvi rýchlo odbúrava. U zdravých ľudí je jeho plazmatický polčas približne 4 minúty (3,8 minúty u mužov a 4,1 minúty u žien), u potkanov po injekcii 1 mg/kg do žily kratší než minúta, pričom hlavným produktom štiepenia v plazme je peptid bez koncového tyrozínu. Po podaní pod kožu je krivka plochejšia a hladiny sa udržia dlhšie než po podaní do žily.
03Účinky
U zdravých mužov zvyšuje kisspeptín-10 hladinu LH úmerne dávke. Po injekcii 0,01–3,0 µg/kg do žily stúpla u šiestich mužov hladina LH najviac pri dávke 1 µg/kg, zo 4,1 na 12,4 IU/l za 30 minút, pričom dávka 3 µg/kg vyvolala už slabšiu odpoveď. Pri infúzii 4 µg/kg za hodinu počas 22,5 hodiny stúplo u zdravých mužov LH z 5,4 na 20,8 IU/l a testosterón zo 16,6 na 24,0 nmol/l; pri nižšej infúzii 1,5 µg/kg za hodinu sa u nich zvýšila aj frekvencia pulzov LH z 0,7 na 1,0 za hodinu a veľkosť jedného výlevu z 3,9 na 12,8 IU/l. Pulzy vyvolané kisspeptínom boli v inej štúdii s 13 zdravými mužmi väčšie než vlastné (amplitúda 5,0 oproti 2,1 mIU/ml).
Účinok sa prejaví aj tam, kde je tvorba testosterónu znížená metabolicky. U piatich mužov s cukrovkou 2. typu a nízkym testosterónom zvýšila 11-hodinová infúzia 4 µg/kg za hodinu priemerné LH z 3,9 na 20,7 IU/l, frekvenciu pulzov LH z 0,6 na 0,9 za hodinu a celkový testosterón z 8,5 na 11,4 nmol/l.
U pacientov s vrodeným deficitom signalizácie neurokinínu B obnovila nepretržitá 12-hodinová infúzia kisspeptínu-10 v dávke 1,5 µg/kg za hodinu u týchto ľudí pulzné vyplavovanie LH a zvýšila hladiny pohlavných hormónov u troch mužov a jednej ženy s mutáciami génov TAC3 alebo TACR3. Pacienti s idiopatickým hypogonadotropným hypogonadizmom iného pôvodu na rovnakú jednorazovú dávku zväčša neodpovedajú: v sérii s desiatimi mužmi a dvomi ženami vyvolal kisspeptín pulz LH iba u jedného účastníka, u ktorého sa os predtým sama upravila. Táto rozdielna odpoveď sa dnes používa ako ukazovateľ funkčného stavu siete neurónov GnRH.
Dlhší izoform kisspeptín-54 pôsobí aj na okruhy mozgu, ktoré spájajú rozmnožovanie so správaním. V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s 29 zdravými mužmi zosilnila jeho 75-minútová infúzia v dávke 1 nmol/kg za hodinu aktivitu limbických štruktúr pri sexuálnych podnetoch a podnetoch párového puta, mieru tohto zosilnenia bolo možné spojiť s psychometrickými ukazovateľmi odmeny, motivácie a nálady a negatívne ladenie sa počas infúzie zmiernilo.
04Dávkovanie
Registrované dávkovanie neexistuje: kisspeptín sa u ľudí podával výlučne v štúdiách, najčastejšie do žily ako jednorazová injekcia alebo infúzia. Prehľad FDA zhrnul, že kisspeptín-10 dostalo približne 300 účastníkov, pričom najbežnejšou jednorazovou dávkou bolo 0,31 µg/kg, najvyššou 13 µg/kg a pri infúzii sa u žien po menopauze použilo až 12,5 µg/kg za hodinu počas 24 hodín. Pod kožu sa podal v jedinej štúdii so zdravými ženami (do 42 µg/kg jednorazovo), do svalu zatiaľ v žiadnej.
Jednotky
- µg
- mikrogram; 1 000 µg = 1 mg
- nmol
- nanomol; množstvo látky vyjadrené počtom molekúl, nie hmotnosťou
- µg/kg, nmol/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti; napríklad 1 µg/kg pri 70 kg = 70 µg
Skúmané dávky
Zdraví muži, vzostupné dávky
odpoveď LH a FSH
0,01–3,0 µg/kg, najvyššia odpoveď pri 1 µg/kg
- Podanie
- intravenózne, jednorazovo
Zdroj George a kol. 2011 ↗
Zdraví muži, infúzia
pulzatilita LH a testosterón
1,5–4 µg/kg za hodinu
- Podanie
- intravenózne
- Trvanie
- do 22,5 hodiny
Zdroj George a kol. 2011 ↗
Piati muži s cukrovkou 2. typu a nízkym testosterónom
sekrécia LH a testosterónu
4 µg/kg za hodinu
- Podanie
- intravenózne
- Trvanie
- 11 hodín
Zdroj George a kol. 2013 ↗
Traja muži a jedna žena s mutáciami TAC3 alebo TACR3
obnovenie pulzatility LH
1,5 µg/kg za hodinu
- Podanie
- intravenózne
- Trvanie
- 12 hodín v dvoch po sebe idúcich dňoch
Dvadsaťdeväť zdravých mužov, kisspeptín-54
aktivita limbických okruhov a nálada
1 nmol/kg za hodinu
- Podanie
- intravenózne
- Trvanie
- 75 minút
Zdroj Comninos a kol. 2017 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Kisspeptín dostalo v klinických štúdiách približne 300 ľudí do žily alebo pod kožu: zdraví muži, muži s cukrovkou 2. typu, pacienti s hypogonadizmom a ženy s hypotalamickou amenoreou. Najdlhšie infúzie trvali 22,5 hodiny a podkožné podávanie dva týždne; registrovaný liek neexistuje.
Závažné nežiaduce účinky sa v týchto štúdiách nevyskytli. Podávanie kisspeptínu-10 v nich trvalo najviac 24 hodín, takže pre dlhodobé a pravidelné podávanie sú k dispozícii údaje iba z pokusov so zvieratami.
Pri opakovanom podávaní sa účinok oslabuje. U žien s hypotalamickou amenoreou vyvolala prvá podkožná injekcia kisspeptínu-54 v dávke 6,4 nmol/kg vzostup LH v priemere o 24,0 IU/l a FSH o 9,1 IU/l, no po dvoch týždňoch podávania dvakrát denne už iba o 2,5 a 0,5 IU/l; odpoveď na samotný GnRH pritom zostala zachovaná. Rovnaký útlm sa objavuje u opíc pri nepretržitej infúzii vysokých dávok a vysvetľuje sa desenzibilizáciou receptora GPR-54.
V pokusoch so zvieratami a bunkami sa pri vysokých koncentráciách objavili účinky na cievnu stenu. Štvortýždňová infúzia 5 alebo 12,5 µg/kg za hodinu podkožnou pumpou urýchlila u myší bez apolipoproteínu E, ktoré sú na aterosklerózu geneticky náchylné, rast aterosklerotických ložísk v aorte spolu s väčším prestupom monocytov a makrofágov; účinok nenastal pri súčasnom podaní antagonistu receptora P234. V bunkových pokusoch sa adhézia monocytov a tvorba zápalových signálov zvyšovala pri koncentráciách 1 a 10 µM, teda približne 7400-násobne vyšších než hladiny namerané v plazme zdravých dobrovoľníkov po obvyklej dávke do žily.
V štúdii znášanlivosti na psoch plemena bígl nespôsobili dávky 30, 100 a 1000 µg/kg denne podávané 14 dní do žily žiadne zmeny klinického stavu, hmotnosti, príjmu potravy, laboratórnych a histologických nálezov, elektrokardiogramu ani dychovej frekvencie; dávka 1000 µg/kg denne je v tejto štúdii dávkou bez pozorovaného nežiaduceho účinku, čo zodpovedá približne 179-násobku najvyššej odporúčanej dávky pre človeka podanej do žily.
Kisspeptín a jeho agonistické analógy sú na zozname zakázaných látok WADA v časti S2.2.1 so zákazom v súťaži aj mimo nej.
06Ako zapadá do celku
Kisspeptín je najvyšším článkom reťazca, ktorý archív pokrýva: budí neuróny GnRH, gonadorelín je samotný GnRH pôsobiaci na hypofýzu a hCG pôsobí až na receptore pre LH v semenníku. WADA ich spolu s luteinizačným hormónom zaraďuje do jednej skupiny S2.2.1, pretože u mužov všetky zvyšujú tvorbu testosterónu. Pri priamom porovnaní v infúzii u zdravých mužov vyvolal samotný GnRH silnejšiu odpoveď LH aj FSH než kisspeptín-10 alebo kisspeptín-54 v rovnakých dávkach.
Pri rovnakej rýchlosti podávania do žily sa izoformy dostávajú do krvi v rôznom množstve: kisspeptín-54 dosahuje v plazme asi 37-násobne vyššiu plochu pod krivkou než kisspeptín-10, odpoveď LH je pritom porovnateľná. Kisspeptín-10 tak slúži ako krátky nástroj na vyvolanie jedného pulzu a dlhší izoform na dlhšiu expozíciu.
Štúdie a zdroje
- FDA Briefing Document, Pharmacy Compounding Advisory Committee, 29 October 2024: kisspeptin-10 for the 503A bulk drug substances list ↗FDA evaluation of kisspeptin-10 nominated by Wells Pharmacy Network: identity (sequence YNWNSFGLRF, C63H83N17O14, 1302 g/mol, also metastin 45-54 and kisspeptin 112-121), no USP/NF, Ph. Eur. or JP monograph and no approved product in any country; KISS1R/GPR-54 signalling, KNDy neurons; tachyphylaxis in rhesus monkeys at 1200 and 4800 µg/kg/day and intermittent 2 µg hourly pulses without it; rat half-life under 1 min; human half-life 3.8 min (men) and 4.1 min (women); about 300 subjects exposed, most common IV bolus 0.31 µg/kg, highest 13 µg/kg, SC bolus up to 42 µg/kg in women, IV infusion up to 12.5 µg/kg/h for 24 h, no serious adverse events; Terse 2021 14-day dog study (NOAEL 1000 µg/kg/day IV, safety margin 179×); Sato 2017 atherosclerosis data; one FAERS report; US clinic marketing; FDA proposal not to list the substance.
- World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026 ↗S2.2.1 testosterone-stimulating peptides in males: kisspeptin and its agonist analogues, together with chorionic gonadotrophin, luteinizing hormone and GnRH (gonadorelin); prohibited at all times; in force from 1 January 2026.
- Kisspeptin-10 is a potent stimulator of LH and increases pulse frequency in men. ↗Healthy men, intravenous kisspeptin-10: bolus doses 0.01–3.0 µg/kg with maximal LH stimulation at 1 µg/kg (4.1 to 12.4 IU/l at 30 min, n = 6) and a smaller response at 3 µg/kg; infusion of 4 µg/kg/h for 22.5 h raised LH from 5.4 to 20.8 IU/l and testosterone from 16.6 to 24.0 nmol/l; 1.5 µg/kg/h raised LH pulse frequency from 0.7 to 1.0 per hour and secretory burst mass from 3.9 to 12.8 IU/l.
- Kisspeptin resets the hypothalamic GnRH clock in men. ↗Thirteen healthy men given a single intravenous bolus of the C-terminal decapeptide of kisspeptin (amino acids 112–121): an immediate LH pulse irrespective of the previous endogenous pulse, larger than endogenous pulses (5.0 ± 1.0 vs 2.1 ± 0.3 mIU/ml), about 17 min of sustained GnRH release and a delay of the next endogenous pulse by about one interpulse interval.
- Exploring the pathophysiology of hypogonadism in men with type 2 diabetes: kisspeptin-10 stimulates serum testosterone and LH secretion in men with type 2 diabetes and mild biochemical hypogonadism. ↗Five men with type 2 diabetes and low testosterone plus seven age-matched healthy men: intravenous kisspeptin-10 0.3 µg/kg bolus raised LH in both groups; an 11-hour infusion of 4 µg/kg/h raised mean LH from 3.9 to 20.7 IU/l, LH pulse frequency from 0.6 to 0.9 per hour and total testosterone from 8.5 to 11.4 nmol/l.
- Kisspeptin restores pulsatile LH secretion in patients with neurokinin B signaling deficiencies: physiological, pathophysiological and therapeutic implications. ↗Patients with loss-of-function mutations in neurokinin B (TAC3) or its receptor (TAC3R): continuous intravenous kisspeptin-10 infusion restored pulsatile gonadotropin secretion and raised gonadal steroids, showing that kisspeptin alone suffices to drive pulsatile GnRH secretion; the FDA briefing document gives the regimen as 1.5 µg/kg/h for 12 h on two consecutive days in three men and one woman.
- Exogenous kisspeptin administration as a probe of GnRH neuronal function in patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. ↗Ten men and two women with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism given kisspeptin-10 0.313 µg/kg intravenously before and after six days of pulsatile GnRH priming: eleven showed no GnRH-induced LH response, while the one participant whose hypogonadism had reversed before enrolment responded.
- Subcutaneous injection of kisspeptin-54 acutely stimulates gonadotropin secretion in women with hypothalamic amenorrhea, but chronic administration causes tachyphylaxis. ↗Randomized double-blind study, women with hypothalamic amenorrhoea given subcutaneous kisspeptin-54 6.4 nmol/kg or saline twice daily for 2 weeks (n = 5 per group): maximal rise within 4 h on day 1 was LH 24.0 and FSH 9.1 IU/l, falling to 2.5 and 0.5 IU/l on the 14th injection day; the response to GnRH remained intact.
- Kisspeptin modulates sexual and emotional brain processing in humans. ↗Randomized, double-blind, two-way crossover study in 29 healthy heterosexual young men: intravenous kisspeptin-54 at 1 nmol/kg/h for 75 min (dose and isoform from the full text) enhanced limbic brain activity to sexual and couple-bonding stimuli, correlated with measures of reward, drive and mood, and attenuated negative mood.
- Potent Vasoconstrictor Kisspeptin-10 Induces Atherosclerotic Plaque Progression and Instability: Reversal by its Receptor GPR54 Antagonist. ↗Human endothelial, macrophage and aortic smooth muscle cells in vitro and apolipoprotein E-deficient mice: kisspeptin-10 increased monocyte adhesion and inflammatory gene expression, enhanced foam-cell formation and, infused subcutaneously for four weeks, accelerated aortic atherosclerotic lesions with more monocyte and macrophage infiltration; the GPR54 antagonist P234 prevented these effects. The FDA briefing document gives the infusion doses (5 and 12.5 µg/kg/h) and the ratio of the in-vitro concentrations to human plasma levels.