Enclomiphene

01Čo je to

Enklomifén je trans izomér klomifénu, nesteroidný selektívny modulátor estrogénového receptora (SERM). Klomifén je zmes dvoch izomérov: zuklomifén pôsobí skôr estrogénovo a tlmí gonadotropíny, kým enklomifén pôsobí antiestrogénovo a gonadotropíny zvyšuje. Pri dlhodobom užívaní klomifénu sa v krvi hromadí najmä zuklomifén: u 15 mužov liečených 25 mg denne najmenej 6 týždňov bol pomer zuklomifénu k enklomifénu v sére 20 : 1.

Vyvíjal sa pod názvom Androxal pre mužov so sekundárnym hypogonadizmom a prešiel programom fázy 2 a 3. V EÚ vydal výbor CHMP Európskej agentúry pre lieky 25. januára 2018 záporné stanovisko k žiadosti o registráciu prípravku EnCyzix a registrácia bola 6. apríla 2018 zamietnutá; výrobca podľa britského odborného stanoviska ukončil vývoj v roku 2021. V USA ani v EÚ nie je registrovaný a v praxi ho na lekársky predpis pripravujú magistraliter lekárne.

Po užití ústami sa vylúči prevažne stolicou: po jednej značenej dávke sa za sedem dní zachytilo asi 71 % dávky, z toho 61,5 % v stolici a 8,2 % v moči. Polčas eliminácie z plazmy je 8–⁠10 hodín.

02Mechanizmus účinku

Enklomifén blokuje estrogénové receptory v hypotalame a hypofýze, a tým prerušuje negatívnu spätnú väzbu estradiolu na os hypotalamus–hypofýza–semenníky. Hypofýza preto uvoľní viac LH a FSH, LH stimuluje Leydigove bunky k tvorbe testosterónu a FSH podporuje spermatogenézu. Na rozdiel od náhradnej liečby testosterónom, ktorá os tlmí, sa tak zvyšuje vlastná tvorba hormónu aj spermií.

Dávka určuje veľkosť odpovede. V randomizovanej štúdii fázy 2 so 44 mužmi s testosterónom pod 12,1 nmol/l (350 ng/dl) dosiahla po 6 týždňoch denná dávka 6,25 mg hladinu testosterónu 13,6 nmol/l, 12,5 mg 14,8 nmol/l a 25 mg 20,3 nmol/l. Pri 25 mg denne bol ranný testosterón v 42. deň 604 ng/dl a pri transdermálnom testosteróne 500 ng/dl, bez významného rozdielu, pričom enklomifén zvyšoval LH a FSH, kým gél ich znižoval.

03Účinky

V dvoch paralelných randomizovaných dvojito zaslepených štúdiách fázy 3 s mužmi s nadhmotnosťou vo veku 18–⁠60 rokov a sekundárnym hypogonadizmom zvýšil enklomifén v dávke 12,5 alebo 25 mg denne za 16 týždňov celkový testosterón do normálneho rozmedzia podobne ako 1,62 % testosterónový gél. LH a FSH pri enklomiféne stúpli a pri géli klesli a koncentrácia spermií zostala pri enklomiféne v normálnom rozmedzí, kým pri géli sa výrazne znížila. V randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii fázy 2 zvýšil enklomifén ranný testosterón podobne ako 1 % testosterónový gél, pričom zvýšil LH aj FSH a zachoval počty spermií; dihydrotestosterón bol pri ňom nižší než pri géli.

Metaanalýza randomizovaných štúdií s klomifénom a enklomifénom ukázala oproti placebu vyšší celkový testosterón (priemerný rozdiel 273,76 ng/dl), LH (4,66 IU/l) aj FSH (4,59 IU/l). Oproti testosterónovému gélu mala liečba SERM vyššiu koncentráciu spermií (o 70,40 milióna/ml) a menej mužov s koncentráciou pod 15 miliónov/ml (relatívne riziko 0,10).

V otvorenej randomizovanej štúdii fázy 2 s 12 mužmi, ktorí predtým používali testosterónový gél, zvýšil enklomifén 25 mg denne po jeho vysadení testosterón aj počty spermií. Koncentrácia spermií stúpla do rozmedzia 75–⁠334 miliónov/ml u všetkých siedmich mužov po troch mesiacoch a u všetkých šiestich po šiestich mesiacoch, kým gél ju po troch mesiacoch nezvýšil nad 20 miliónov/ml ani u jedného z piatich mužov.

Na urologických pracoviskách v USA sa enklomifén porovnával s klomifénom. U 66 mužov, ktorí prešli z klomifénu na enklomifén, stúpol testosterón pri oboch liekoch bez významného rozdielu (medián 166 a 98 ng/dl), estradiol pri enklomiféne klesol (medián −5,92 pg/ml), kým pri klomiféne stúpol (+17,5 pg/ml), a nežiaduce účinky, najmä pokles libida, menej energie a zmeny nálady, boli pri enklomiféne zriedkavejšie. V retrospektívnej štúdii so 78 mužmi zvýšili obe látky celkový testosterón, kým LH, FSH a celkový počet pohyblivých spermií stúpli významne iba pri enklomiféne.

04Dávkovanie

Enklomifén nemá registrované dávkovanie; nižšie sú dávky z klinických štúdií a odporúčanie britskej odbornej spoločnosti BSSM pre magistraliter prípravky, ktorá jeho použitie vyhradzuje skúseným lekárom na špecializovaných alebo výskumných pracoviskách. AUA uvádza SERM spolu s hCG a inhibítormi aromatázy medzi možnosťami pre mužov s nedostatkom testosterónu, ktorí chcú zachovať plodnosť.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

V klinickom programe fázy 2 a 3 dostalo enklomifén 1403 osôb v dávkach 6,25–⁠50 mg denne, v hlavných štúdiách 12–⁠18 týždňov; dlhšie než 6 mesiacov ho užívalo 482 a aspoň rok 116 osôb.

V hodnotení EMA boli najčastejšie nežiaduce účinky bolesť hlavy, návaly horúčavy, nevoľnosť a svalové kŕče; liečbu najčastejšie prerušilo rozmazané videnie, svalový kŕč, bolesť hlavy a agresivita. Britské stanovisko uvádza tieto frekvencie: bolesť hlavy 1,6 %, návaly 1,1 %, nevoľnosť 1,0 %, svalové kŕče 0,9 % a závrat 0,7 %.

V klinickom programe sa vyskytli štyri tromboembolické príhody u mužov užívajúcich enklomifén: hlboká žilová trombóza s pľúcnou embóliou, dve hlboké žilové trombózy a ischemická mozgová príhoda s následkom úmrtia. Všetci mali ďalšie rizikové faktory, napríklad obezitu, cukrovku, ochorenia srdca alebo neliečenú fibriláciu predsiení, a jednému mužovi predchádzala trombóze polycytémia s hematokritom 55,4 %. Pri testosterónovom géli ani placebe sa tromboembolické príhody nevyskytli, a preto CHMP riziko venóznej tromboembólie uviedol medzi dôvodmi záporného stanoviska.

Vyšší testosterón zvyšuje aj hematokrit: v štúdiách fázy 2 a 3 stúpol hematokrit u 3 % mužov s enklomifénom, u 6,1 % s testosterónovým gélom a u 0,3 % s placebom. Pri klomiféne sú známe prechodné poruchy videnia; v placebom kontrolovaných štúdiách enklomifénu ich hlásilo 1,6 % mužov oproti 2,4 % pri placebe a rozmazané videnie 1,0 % oproti 0,8 %, pričom 12 zo 14 prípadov sa objavilo pri dávke 12,5 mg.

Britské stanovisko uvádza ako kontraindikácie ochorenie pečene v anamnéze, neliečenú poruchu nadobličiek alebo štítnej žľazy, niektoré ochorenia hypofýzy a alergiu na klomifén alebo enklomifén. V štúdiách fázy 3 boli nežiaduce účinky spojené s liečbou u 21 % mužov a žiadny nebol závažný; liečbu ukončili dvaja muži v skupine s 25 mg (zvýšený hematokrit a vysoké PSA). V štúdii fázy 2 s 24-hodinovými profilmi sa pri enklomiféne významne nezmenili hladiny TSH, ACTH, kortizolu, lipidov ani kostných markerov.

Antiestrogénne látky vrátane SERM, ako je klomifén, ktorého izomérom je enklomifén, sú na zozname zakázaných látok WADA v skupine S4.2 so zákazom v súťaži aj mimo nej.

06Ako zapadá do celku

Enklomifén a testosterón pôsobia na tú istú os z opačných strán: testosterón dodáva hormón zvonku a tlmí LH, FSH aj spermatogenézu, enklomifén zvyšuje vlastnú tvorbu hormónu aj spermií. AUA uvádza SERM, hCG a inhibítory aromatázy ako možnosti pre mužov s nedostatkom testosterónu, ktorí chcú zachovať plodnosť; hCG pôsobí ako analóg LH priamo na Leydigove bunky a inhibítory aromatázy znižujú premenu testosterónu na estradiol.

Súvisiace látky

Testosterone Anastrozole hCG Kisspeptin Gonadorelin Oxandrolone