L-carnitine

01Čo je to

L-karnitín (levokarnitín, C7H15NO3) je prirodzená látka energetického metabolizmu, ktorá prenáša mastné kyseliny s dlhým reťazcom do mitochondrií, kde sa z nich získava energia. Mastné kyseliny sú hlavným palivom kostrového svalu aj srdca a viac než 95 % karnitínu v tele je uložených v kostrových svaloch. Telo udržiava jeho zásobu vlastnou syntézou, príjmom z potravy, najmä z červeného mäsa, a účinnou spätnou resorpciou v obličkách.

Ako levokarnitín je L-karnitín registrovaný liek na predpis: v USA ako Carnitor v tabletách, perorálnom roztoku a injekciách, v krajinách EÚ napríklad ako Carnitene v Chorvátsku a Carneus v Holandsku. Lieči primárny systémový deficit karnitínu a sekundárny deficit pri vrodených poruchách metabolizmu a u pacientov s terminálnym zlyhaním obličiek na dialýze vnútrožilovo predchádza deficitu a lieči ho. V klinickej toxikológii sa podáva pri hyperamonémii a poškodení pečene po kyseline valproovej a ako doplnok výživy ho užívajú rekreační aj vrcholoví športovci.

Z perorálnej dávky sa vstrebe asi 15 % a najvyššia koncentrácia v krvi nastáva po 3,3 hodiny. Po vnútrožilovom podaní je terminálny polčas 17,4 hodiny a približne 76 % dávky sa vylúči močom do 24 hodín; levokarnitín sa neviaže na bielkoviny plazmy.

02Mechanizmus účinku

Mastné kyseliny s dlhým reťazcom prechádzajú do mitochondriálnej matrix naviazané na karnitín. Karnitínpalmitoyltransferáza 1 na vonkajšej mitochondriálnej membráne z nich tvorí acylkarnitíny, karnitín-acylkarnitínová translokáza ich prenesie cez vnútornú membránu a karnitínpalmitoyltransferáza 2 z nich na strane matrix znova vytvorí acyl-CoA pre β-oxidáciu.

Karnitín zároveň vyrovnáva pomer acetyl-CoA a voľného koenzýmu A v mitochondriách. Karnitínacetyltransferáza naviaže nadbytočné acetylové skupiny na acetylkarnitín, takže pre pyruvátdehydrogenázový komplex a citrátový cyklus zostáva dosť voľného koenzýmu A. Keď sa obsah karnitínu vo svale zdravých mužov zvýšil, aktivácia pyruvátdehydrogenázového komplexu pri intenzívnej záťaži bola o 38 % vyššia a laktát vo svale o 44 % nižší než v kontrolnej skupine.

Do kostrového svalu sa karnitín dostáva transportérom OCTN2 proti viac než stonásobnému koncentračnému spádu a inzulín tento transport závislý od sodíka zosilňuje. Perorálny L-karnitín-L-tartrát (2 g s 80 g sacharidov dvakrát denne) zvýšil celkový karnitín vo svale zdravých mužov za 24 týždňov o 21 %. Mutácie génu SLC22A5 bránia prenosu karnitínu do buniek a spôsobujú primárny deficit karnitínu s poruchou oxidácie mastných kyselín.

Pri vrodených poruchách s hromadením organických kyselín levokarnitín odstraňuje hromadiace sa acyl-CoA zlúčeniny tak, že z nich tvorí acylkarnitíny, ktoré sa rýchlo vylúčia; tento účinok sa potvrdil pri glutárovej acidúrii II, metylmalónovej acidúrii, propiónovej acidémii a deficite MCAD. Karnitín pôsobí aj ako periférny antagonista hormónov štítnej žľazy, pretože brzdí ich vstup do jadra hepatocytov, neurónov a fibroblastov.

03Účinky

Pri primárnom systémovom deficite karnitínu, ktorý sa prejavuje encefalopatiou podobnou Reyovmu syndrómu, hypoketotickou hypoglykémiou alebo kardiomyopatiou, levokarnitín u časti pacientov rýchlo zmiernil príznaky, najmä pri kardiomyopatii. U dvoch sestier s homozygotnou mutáciou SLC22A5 a voľným karnitínom v krvi pod 5 µmol/l sa metabolická kardiomyopatia staršej z nich zlepšila po troch mesiacoch perorálnej liečby.

V metaanalýze 37 randomizovaných štúdií s 2292 účastníkmi znížil L-karnitín hmotnosť o 1,21 kg, BMI o 0,24 kg/m² a tukovú hmotu o 2,08 kg, najviac u ľudí s nadváhou a obezitou; najväčší pokles hmotnosti zodpovedal dávke 2 g denne. V 21 randomizovaných štúdiách s 2041 pacientmi s diabetom 2. typu znížil každý gram denne HbA1c o 0,16 %, LDL cholesterol o 0,11 mmol/l a glykémiu nalačno o 0,17 mmol/l. V metaanalýze piatich štúdií znížil index inzulínovej rezistencie HOMA-⁠IR, výraznejšie pri dlhšej liečbe.

V metaanalýze 13 kontrolovaných štúdií s 3629 pacientmi po akútnom infarkte myokardu bola pri L-karnitíne celková úmrtnosť o 27 % nižšia, komorové arytmie o 65 % a angína pektoris o 40 % zriedkavejšie než pri placebe alebo v kontrolnej skupine. U pacientov na hemodialýze znížil v 49 randomizovaných štúdiách s 1734 účastníkmi C-reaktívny proteín o 3,65 mg/l a LDL cholesterol o 5,82 mg/dl. V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s 50 ženami s iatrogénnou hypertyreózou zvrátil v dávke 2 alebo 4 g denne jej príznaky, predchádzal im a priaznivo pôsobil na mineralizáciu kostí.

Po záťaži urýchľuje L-karnitín regeneráciu svalov. V randomizovanej skríženej štúdii užívalo 10 silovo trénovaných mužov tri týždne L-karnitín-L-tartrát (2 g L-karnitínu denne): po sériách drepov bol nárast markerov rozpadu purínov a svalových bielkovín v krvi menší, malóndialdehyd ako marker voľných radikálov sa vrátil k pokojovým hodnotám skôr a poškodenie svalu na magnetickej rezonancii zaberalo 41–⁠45 % plochy pri placebe. Metaanalýza siedmich randomizovaných štúdií potvrdila menšiu bolestivosť svalov od skončenia záťaže až do 96 hodín a nižšiu kreatínkinázu, myoglobín a laktátdehydrogenázu 24 hodín po záťaži. V ďalšej skríženej štúdii s 10 silovo trénovanými mužmi zvýšil rovnaký trojtýždňový režim obsah androgénových receptorov vo svale pred tréningom.

V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii so 14 zdravými mužmi užívala skupina s karnitínom 24 týždňov dvakrát denne 2 g L-karnitín-L-tartrátu s 80 g sacharidov, kontrolná skupina len sacharidy. Celkový karnitín vo svale stúpol v tejto skupine o 21 %, pri záťaži na 50 % VO2max spotrebovala o 55 % menej svalového glykogénu než kontrolná skupina a pri 80 % VO2max sa jej lepšie udržal pomer fosfokreatínu k ATP. V 30-minútovom výkonovom teste zvýšila výkon o 11 %, kým v kontrolnej skupine sa nezmenil. U storočných ľudí zvýšilo 24 týždňov užívania L-karnitínu svalovú hmotu, toleranciu fyzickej námahy a kognitívne funkcie.

U mužov s idiopatickou neplodnosťou zlepšil L-karnitín alebo acetyl-L-karnitín v metaanalýze ôsmich randomizovaných štúdií celkovú aj progresívnu pohyblivosť spermií a ich morfológiu.

04Dávkovanie

Levokarnitín je v USA aj v krajinách EÚ liek na predpis. Registračné texty delia perorálnu dennú dávku na viac dávok počas dňa; americký registračný text odporúča roztok piť pomaly, počas jedla alebo po ňom, a dávku zvyšovať postupne podľa znášanlivosti.

Ako doplnok výživy sa L-karnitín v štúdiách so zdravými ľuďmi podával v dávkach 1–⁠4 g denne počas 12–⁠24 týždňov. Hodnotenie rizika metódou pozorovanej bezpečnej úrovne považuje dlhodobý príjem do 2 g denne za dobre doložený bezpečný príjem.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Americký registračný text Carnitoru neuvádza kontraindikácie, európske registračné texty uvádzajú precitlivenosť na liečivo alebo pomocné látky. Pri dlhodobom perorálnom užívaní sa hlásia mierne tráviace ťažkosti, ako prechodná nevoľnosť a vracanie, kŕče brucha a hnačka, a niekedy telesný zápach; zníženie dávky ich často zmierni alebo odstráni. Tráviace ťažkosti vyvoláva aj príliš rýchle vypitie roztoku.

Levokarnitín zlepšuje využitie glukózy, preto môže u diabetikov liečených inzulínom alebo perorálnymi antidiabetikami vyvolať hypoglykémiu a európske registračné texty odporúčajú u nich pravidelne sledovať glykémiu.

Pri perorálnom podaní sú hlásené vyrážka, žihľavka a opuch tváre, pri vnútrožilovom, najmä u pacientov na dialýze, anafylaxia, opuch hrtana a bronchospazmus. Záchvaty kŕčov sa opísali u pacientov s epilepsiou aj bez nej a u ľudí s epilepsiou sa môžu objavovať častejšie alebo byť silnejšie. U pacientov užívajúcich warfarín sa hlásil vzostup INR, preto registračný text odporúča po začatí liečby sledovať INR.

Pri ťažko zníženej funkcii obličiek alebo na dialýze sa pri dlhodobých vysokých perorálnych dávkach môžu hromadiť trimetylamín a trimetylamín-N-oxid (TMAO), ktoré sa normálne vylučujú močom. Časť perorálneho karnitínu menia črevné baktérie na trimetylamín, z ktorého sa v tele tvorí TMAO, a u ľudí, ktorí jedia mäso, je táto premena vyššia než u vegánov a vegetariánov.

U samíc myší s vyradeným génom pre apolipoproteín E, ktoré od odstavu do 19. týždňa veku pili vodu s 1,3 % L-karnitínu, sa rozsah aterosklerózy v koreni aorty približne zdvojnásobil; keď sa črevná mikrobiota potlačila antibiotikami, nárast sa neobjavil. V inom modeli, u samcov myší bez apolipoproteínu E s ľudským proteínom prenášajúcim estery cholesterolu (CETP), zvýšili vysoké dávky L-karnitínu za 12 týždňov TMAO v krvi a vyšší TMAO súvisel s menšími léziami v aorte. V 24-týždňovej štúdii so zdravými staršími ženami zvýšila suplementácia TMAO v krvi desaťnásobne, kým C-reaktívny proteín, interleukín 6, TNF-α, adhézne molekuly a lipidy zostali bez zmeny.

Predávkovanie so známkami otravy sa nehlásilo, levokarnitín sa ľahko odstráni dialýzou a jeho LD50 je u potkanov po vnútrožilovom podaní 5,4 g/kg a u myší po perorálnom 19,2 g/kg. U potkanov a králikov dávky do 3,8-násobku ľudskej dávky neovplyvnili plodnosť ani plod a v tehotenstve sa podľa registračného textu podáva pri jasnej potrebe.

06Ako zapadá do celku

Meldónium pôsobí na tú istú dráhu z opačnej strany: tlmí γ-butyrobetaínhydroxylázu, ktorá dokončuje syntézu karnitínu, aj transportér OCTN2, a tým znižuje hladinu L-karnitínu. Metabolizmus buniek sa potom presúva od mastných kyselín ku glukóze a klesajú acylkarnitíny s dlhým reťazcom aj TMAO.

WADA zaraďuje meldónium medzi zakázané metabolické modulátory (S4.4.3). L-karnitín zoznam zakázaných látok neuvádza, zakázané sú však vnútrožilové infúzie a injekcie nad 100 ml za 12 hodín, okrem nemocničnej liečby, chirurgických zákrokov a klinických vyšetrení (M2.2).

Súvisiace látky

Meldonium Creatine NAD+ Coenzyme Q10