01Čo je to
Meldónium, 3-(2,2,2-trimetylhydrazínium)propionát, je štruktúrny analóg γ-butyrobetaínu (GBB), posledného prekurzora karnitínu, v ktorom je jeden atóm uhlíka nahradený atómom dusíka. Vyvinuli ho koncom 70. rokov v Lotyšskom inštitúte organickej syntézy, pôvodne ako prípravok na podporu rastu hospodárskych zvierat, a do medicíny sa dostal ako protiischemický liek Mildronate spoločnosti Grindeks.
V Lotyšsku je registrovaný ako liek na predpis pri stabilnej námahovej angíne pektoris, chronickom srdcovom zlyhaní, chronických ischemických poruchách mozgového obehu, zníženej výkonnosti a fyzickom preťažení a pri zotavovaní po cievnych mozgových príhodách a úrazoch hlavy; kapsuly Mildronāts-Grindeks 250 mg sa tam predávajú aj bez predpisu. Kapsula 500 mg je schválená aj v Írsku (od októbra 2023), Rakúsku, Fínsku a Nórsku ako prídavná liečba ľahkého chronického srdcového zlyhania u dospelých. V Rusku má širšie indikácie vrátane infarktu myokardu, alkoholovej abstinencie a duševného a fyzického preťaženia vrátane športovcov.
Športovci ho užívali na lepší výkon a rýchlejšie zotavenie po záťaži: v šiestich mesiacoch antidopingových kontrol ho obsahovalo 182 z 8320 vzoriek elitných športovcov (2,2 %) a na Európskych hrách v Baku v roku 2015 66 zo 762 vzoriek (8,7 %). Pre tieto doklady o používaní na zvýšenie výkonu ho WADA od 1. januára 2016 zaradila medzi zakázané metabolické modulátory.
02Mechanizmus účinku
Meldónium inhibuje dva ciele karnitínového systému: γ-butyrobetaínhydroxylázu, enzým posledného kroku syntézy karnitínu, a transportér OCTN2, ktorým bunky karnitín prijímajú. Hladina karnitínu v tkanivách preto klesá, dlhé mastné kyseliny sa pomalšie dostávajú do mitochondrií a bunka namiesto ich oxidácie, ktorá spotrebuje veľa kyslíka, viac oxiduje glukózu. V bunkách sa pritom nehromadia aktivované, neoxidované formy mastných kyselín (acyl-CoA a acylkarnitíny), ktoré pri ischémii poškodzujú membrány.
U potkanov znížilo meldónium podávané ústami 10 dní v dávke 150 mg/kg obsah voľného karnitínu v myokarde o 63,7 % a dlhých acylkarnitínov o 74,3 %, utlmilo oxidáciu mastných kyselín a ochránilo srdce pred poklesom ATP po izoproterenole a adrenalíne. U potkanov po 14 dňoch podávania 100 mg/kg klesol karnitín v srdci o 69 %, γ-butyrobetaín stúpol šesťnásobne a infarkt izolovaného srdca po ischémii a reperfúzii bol menší.
U zdravých dobrovoľníkov znížilo 500 mg dvakrát denne za štyri týždne plazmatický L-karnitín o 18 % a hladina γ-butyrobetaínu sa zdvojnásobila; obe látky sa zároveň viac vylučovali močom a mäso v strave pokles karnitínu čiastočne vyrovnávalo. Zvýšená hladina GBB aktivuje NO-syntázu, čím sa zlepšujú reologické vlastnosti krvi a klesá periférny cievny odpor. Keď koncentrácia meldónia klesne, syntéza karnitínu sa obnoví a obsah mastných kyselín v bunkách sa postupne vráti.
Po užití ústami dosiahne meldónium maximum v plazme za 1–2 hodiny a maximálna koncentrácia aj plocha pod krivkou rastú úmerne dávke v rozsahu 25–1500 mg; jedlo vstrebávanie spomalí, jeho rozsah však nemení. Pri opakovanom podávaní sa rovnovážna koncentrácia ustáli za 72–96 hodín a liečivo sa môže hromadiť; polčas po jednej dávke je približne 4 hodiny a s dávkou a opakovaním sa mení. Vo svaloch ho transportér OCTN2 udržiava vo vysokej koncentrácii a z tkanív odchádza len pomalou difúziou, preto sa z tela vylučuje nezvyčajne dlho.
03Účinky
V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 2 MILSS I s 512 pacientmi so stabilnou angínou pektoris zo 72 centier v štyroch krajinách predĺžilo meldónium v dávke 1000 mg denne pridané k štandardnej liečbe za 12 týždňov čas záťaže na bicyklovom ergometri v priemere o 35 sekúnd, kým pri placebe sa skrátil o 7 sekúnd. Dávky 100 a 300 mg denne sa od placeba nelíšili a 3000 mg denne malo menší účinok než 1000 mg, preto autori za najúčinnejšiu dávku označili 500 mg dvakrát denne. V kombinácii s inými antianginóznymi liekmi znižuje počet a intenzitu záchvatov angíny pektoris aj spotrebu nitroglycerínu.
Pri chronickom srdcovom zlyhaní zvyšuje toleranciu telesnej záťaže a objem vykonanej práce; v štúdiách kardiologických ústavov v Lotyšsku a Tomsku sa po liečbe 59–78 % pacientov s triedou NYHA II preradilo do triedy I. U 20 pacientov so zlyhávaním pravej komory pri pľúcnej arteriálnej hypertenzii predĺžilo 500 mg dvakrát denne za 30 dní vzdialenosť v šesťminútovom teste chôdze z 352 na 399 m a zlepšilo funkčnú triedu, kvalitu života aj dýchavicu po záťaži. U pacientov s chronickým ischemickým srdcovým zlyhaním a cukrovkou 2. typu zlepšila krátka liečba funkciu endotelu, mikrocirkuláciu a variabilitu srdcovej frekvencie.
V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 2 s 227 pacientmi s akútnym ischemickým infarktom mozgu bolo meldónium v injekciách rovnako účinné a bezpečné ako aktívna kontrola cinepazid. Pri akútnych a chronických poruchách mozgového obehu normalizuje tonus a odpor mozgových kapilár a arteriol a pri rehabilitácii po cievnych príhodách, operáciách a úrazoch mozgu zlepšuje fyzickú výkonnosť a funkčnú samostatnosť v závislosti od dávky. Pacienti s poruchami mozgového obehu majú pri liečbe lepšiu náladu, sú aktívnejší a ustupujú u nich motorické poruchy, asténia, závraty a nevoľnosť.
U zvierat pôsobí meldónium antihypoxicky, presmeruje prietok krvi mozgom v prospech ischemických ložísk a zvyšuje odolnosť neurónov voči hypoxii; zvyšuje aj pohybovú aktivitu a fyzickú výdrž a pôsobí protistresovo. V pokusoch na zvieratách zmenšuje infarktovú oblasť myokardu a predchádza poruchám rytmu vrátane fibrilácie komôr.
04Dávkovanie
Kapsuly sa užívajú ústami, pre možný povzbudzujúci účinok v prvej polovici dňa; podľa ruského registračného textu pri viacerých dávkach denne najneskôr do 17. hodiny. Podľa lotyšského registračného textu je dávka pri srdcových a cerebrovaskulárnych indikáciách 500–1000 mg denne a pri zníženej výkonnosti a fyzickom preťažení 500 mg denne, podľa írskeho pri ľahkom srdcovom zlyhaní 500–1000 mg denne. Ruský registračný text uvádza aj dávkovanie pre športovcov, pri alkoholovej abstinencii a injekčnú liečbu.
Registrované dávkovanie
Lotyšsko, Írsko, Rakúsko, Fínsko, Nórsko · registrovaný liek
Mildronate (Mildronāts, Myldrox), tvrdé kapsuly 250 a 500 mg · chronické srdcové zlyhanie NYHA I–III a stabilná námahová angína pektoris (Lotyšsko); ľahké chronické srdcové zlyhanie ako prídavná liečba (Írsko, Rakúsko, Fínsko, Nórsko); v Lotyšsku aj chronické ischemické poruchy mozgového obehu
500–1000 mg denne, najviac 1000 mg
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- naraz alebo v 2 dávkach, v prvej polovici dňa
- Trvanie
- 4–6 týždňov
Zdroje Mildronāts — SPC (Lotyšsko 2024) ↗ · Mildronate — SPC (Írsko 2024) ↗ · Mildronate — príbalový leták (Írsko 2024) ↗
Lotyšsko · registrovaný liek
Mildronāts 250 a 500 mg; voľnopredajný Mildronāts-Grindeks 250 mg · znížená výkonnosť a fyzické preťaženie; zotavovanie po cievnych mozgových príhodách a úrazoch hlavy
500 mg denne, najviac 500 mg
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- naraz alebo v 2 dávkach, v prvej polovici dňa
- Trvanie
- 4–6 týždňov, 2–3-krát ročne
Zdroje Mildronāts-Grindeks — SPC (Lotyšsko 2025) ↗ · Mildronāts — SPC (Lotyšsko 2024) ↗
Rusko · registrovaný liek
Mildronat, kapsuly 500 mg · ischemická choroba srdca (angína pektoris, infarkt myokardu), chronické srdcové zlyhanie, dyshormonálna kardiomyopatia; subakútne a chronické poruchy mozgového obehu
500–1000 mg denne
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- naraz alebo v 2 dávkach, nie po 17. hodine
- Trvanie
- 4–6 týždňov; opakované kúry zvyčajne 2–3-krát ročne
Pri dyshormonálnej kardiomyopatii 500 mg denne 12 dní, pri chronických poruchách mozgového obehu 500 mg denne.
Rusko · registrovaný liek
Mildronat, kapsuly 500 mg · znížená výkonnosť, duševné a fyzické preťaženie vrátane športovcov
1000 mg denne (2 × 500 mg); športovci 1000–2000 mg denne (2 × 500–1000 mg)
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- dvakrát denne, športovci pred tréningom
- Trvanie
- 10–14 dní, opakovanie po 2–3 týždňoch; športovci 14–21 dní v prípravnom období a 10–14 dní v období súťaží
Rusko · registrovaný liek
Mildronat, kapsuly 500 mg · alkoholový abstinenčný syndróm, spolu so špecifickou liečbou
2000 mg denne (4 × 500 mg)
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- 4-krát denne
- Trvanie
- 7–10 dní
Rusko · registrovaný liek
Mildronat, injekčný roztok 100 mg/ml · akútna fáza poruchy mozgového obehu v kombinovanej liečbe
500 mg denne
- Podanie
- intravenózne
- Načasovanie
- raz denne
- Trvanie
- 10 dní, potom 500–1000 mg denne perorálne; celkovo 4–6 týždňov
Pri ischemickej chorobe srdca a srdcovom zlyhaní 500–1000 mg denne intravenózne alebo 500 mg intramuskulárne 1–2-krát denne počas 10–14 dní; pri krvácaní do sietnice, trombóze sietnicovej žily a retinopatiách 50 mg parabulbárne 10 dní.
Skúmané dávky
Klinická štúdia, 20 pacientov so zlyhávaním pravej komory pri pľúcnej arteriálnej hypertenzii
funkčná kapacita a dýchavica pri záťaži
1000 mg denne (2 × 500 mg)
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 30 dní
Zdroj Kigitovica a kol. 2025 ↗
Nemedicínske použitie (šport, kulturistika)
Vrcholový šport (antidopingové kontroly)
výkon a rýchlejšie zotavenie po záťaži
500–2000 mg denne (250–1000 mg dvakrát denne)
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- dvakrát denne
- Oproti liečbe
- za deň 1–4× (500–2000 mg oproti najviac 500 mg pri zníženej výkonnosti a fyzickom preťažení v lotyšskom registračnom texte); ruský registračný text uvádza pre športovcov 1000–2000 mg denne
Účinky a riziká podľa dávky Vyššia dávka neprináša úmerne vyšší účinok: v štúdii MILSS I s 512 pacientmi so stabilnou angínou pektoris predĺžil čas záťaže najviac 1000 mg denne, 3000 mg denne menej. S dávkou a dĺžkou užívania však rastie hromadenie v tele a čas vylučovania: po šiestich dňoch 1000 mg denne ho moč obsahuje až 117 dní a po troch týždňoch 1000–2000 mg denne trvá vylučovanie mesiace. Pri 1000 mg denne klesá plazmatický karnitín za štyri týždne o 18 %.
Rozsah uvádza antidopingová práca z roku 2015 ako dávkovanie zo športovej fyziológie; v šiestich mesiacoch kontrol našla meldónium v 182 z 8320 vzoriek elitných športovcov (2,2 %), dve tretiny nálezov pochádzali zo silových športov.
Zdroje · forenzná a antidopingová literatúra Görgens a kol. 2015 ↗ · Dzerve a kol. 2011 (MILSS I) ↗ · Görgens a kol. 2017 ↗ · Rabin a kol. 2019 ↗ · Liepinsh a kol. 2011 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol. Dávky z nemedicínskeho použitia stoja vedľa liečebných na porovnanie a pre profil účinkov a rizík, ktorý sa s dávkou mení.
05Riziká a súvislosti
V klinických štúdiách sa meldónium dobre znášalo. Ako časté nežiaduce účinky uvádzajú registračné texty alergické reakcie (začervenanie, vyrážka, svrbenie, opuch), bolesť hlavy a tráviace ťažkosti; zriedkavé sú nepokoj, pocit strachu, poruchy spánku, búšenie srdca, tachykardia a zmeny krvného tlaku. Pri predávkovaní môže klesnúť krvný tlak s bolesťou hlavy, závratmi, tachykardiou a slabosťou.
Kontraindikáciou je precitlivenosť na liečivo; lotyšský a ruský registračný text k nej pridávajú ťažké zlyhanie pečene alebo obličiek, tehotenstvo, dojčenie a vek do 18 rokov a ruský aj zvýšený vnútrolebečný tlak pri poruche žilového odtoku alebo nádoroch v lebke. Pri chorobách pečene a obličiek sa dávka znižuje a ich funkcia sa kontroluje. Meldónium zosilňuje účinok nitroglycerínu, nifedipínu, betablokátorov, iných antihypertenzív a periférnych vazodilatancií, preto môže byť potrebné znížiť ich dávky; vysoké dávky môžu zosilniť kardiotoxicitu cyklofosfamidu.
Meldónium má podľa registračných textov nízku toxicitu: LD50 pri podaní ústami presahuje u myší aj potkanov 18 000 mg/kg. Predklinické štúdie bezpečnostnej farmakológie, toxicity pri opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili osobitné riziko pre človeka a pri dlhodobom podávaní myšiam troch kmeňov sa výskyt nádorov nezmenil. Pri viac ako šesťmesačnom podávaní 20, 100 a 500 mg/kg ústami neovplyvnilo meldónium u potkanov krvotvorbu, funkciu pečene a obličiek ani štruktúru vnútorných orgánov. U zvierat sa útlm oxidácie mastných kyselín pri vysokých dávkach prejavuje v pečeni hromadením tuku: v inej štúdii toxicity na potkanoch sa pri dávkach nad 100 mg/kg objavilo žlté sfarbenie pečene s tukovou degeneráciou a po 400 a 1600 mg/kg sa v pečeňových bunkách zvierat hromadili lipidy. U myší na diéte s vysokým obsahom sacharidov zdvojnásobilo meldónium v dávke okolo 550 mg/kg denne počas 21 dní obsah tuku v pečeni. U ľudí sa po dávkach 400–800 mg zmeny pečeňových testov nepozorovali.
Meldónium je od 1. januára 2016 na zozname zakázaných látok WADA; v zozname na rok 2026 patrí medzi metabolické modulátory S4.4.3 so zákazom v súťaži aj mimo nej. Vylučuje sa nezvyčajne dlho: po jednej dávke 500 mg sa v moči zachytí až 65 dní a po šiestich dňoch 1 g denne až 117 dní. Podľa údajov WADA, ktoré zhŕňa prehľad z roku 2026, patrilo v rokoch 2016–2024 každý rok medzi dve najčastejšie zistené látky skupiny S4, v roku 2016 s 515 pozitívnymi nálezmi.
06Ako zapadá do celku
Meldónium znižuje tvorbu aj príjem L-karnitínu, preto pôsobí opačne než doplnok L-karnitínu: u potkanov súčasné podávanie L-karnitínu zrušilo pokles karnitínu v srdci aj ochranu pred infarktom a u myší karnitín a γ-butyrobetaín urýchlili vylučovanie meldónia súťažou o transportér OCTN2.
WADA ho zaraďuje medzi metabolické modulátory S4.4 spolu s aktivátormi AMPK (napríklad MOTS-c), agonistami PPARδ (GW501516, kardarín), inzulínmi a trimetazidínom. S emoxipínom (Mexidol) ho spája veterinárny liek Emidonol, ktorý disociuje na tieto dve antihypoxanty; ich súčasný nález v moči sa preto navrhuje ako znak príjmu meldónia z mlieka liečených kráv. Antidopingový prehľad z roku 2024 porovnáva Mexidol s meldóniom a trimetazidínom ako metabolické modulátory s podobnými účinkami.
Štúdie a zdroje
- Mildronāts 250 mg and 500 mg hard capsules (meldonium dihydrate) — summary of product characteristics, Latvian State Agency of Medicines (registration 99-0095, Grindeks; text agreed 1 February 2024) ↗Prescription capsules, ATC C01EB22: indications (stable angina, chronic heart failure NYHA I–III, chronic ischaemic cerebral circulation disorders, reduced work capacity and physical overload, recovery after cerebrovascular disorders and head injury), dosing (500–1000 mg/day, max 1000 mg; 500 mg/day, max 500 mg), first half of the day, contraindications, adverse reactions, interactions (incl. cyclophosphamide), overdose, pharmacodynamics (BBOX inhibition, GBB and NO synthase), pharmacokinetics (Tmax 1–2 h, dose-proportional 25–1500 mg, steady state 72–96 h, t½ about 4 h). Preclinical section: oral LD50 above 18,000 mg/kg in mice and rats; over 6 months 20, 100 and 500 mg/kg orally did not affect haematopoiesis or liver and kidney function in rats; no mutagenic or carcinogenic properties.
- Mildronāts-Grindeks 250 mg hard capsules (meldonium dihydrate) — summary of product characteristics, Latvian State Agency of Medicines (non-prescription, ATC A13A; registration 99-0180; text agreed 18 February 2025) ↗Over-the-counter tonic in the Latvian register: reduced work capacity and physical overload, recovery after cerebrovascular disorders and head injury; 500 mg/day (max 500 mg) once or in two doses in the first half of the day, courses of 4–6 weeks, 2–3 times a year. Section 5.2 (hepatic impairment): in a rat toxicity study yellow liver colouration and fatty degeneration above 100 mg/kg, lipid accumulation in liver cells of animals after 400 and 1600 mg/kg, no change in human liver function tests after 400–800 mg; section 5.3 as in the prescription SmPC.
- Mildronate 500 mg hard capsules — Summary of Product Characteristics, Health Products Regulatory Authority, Ireland (PA22992/025/001, AS Grindeks; first authorisation 13 October 2023, text revised May 2024) ↗Adjuvant treatment of mild chronic cardiac insufficiency in adults; 500–1000 mg/day, max 1000 mg, 4–6 weeks, in the morning; hypersensitivity the only contraindication; anti-doping warning; interactions with antianginal and antihypertensive drugs; NYHA II to I in 59–78 % of patients in the Latvian and Tomsk cardiology institute studies; preclinical data reveal no special hazard (safety pharmacology, repeated-dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, reproductive toxicity).
- Mildronate 500 mg hard capsules — package leaflet, Health Products Regulatory Authority, Ireland (revised May 2024) ↗Patient leaflet of the same product: 500–1000 mg/day, max 1000 mg, 4–6 weeks; authorised in the European Economic Area as Mildronate 500 mg Hartkapseln (Austria), Myldrox 500 mg (Finland), Mildronate 500 mg hard capsules (Ireland) and Mildronate (Norway).
- Mildronate (meldonium) capsules 500 mg — Vidal monograph of the Russian label (registration LP-No.(002271)-(RG-RU) of 2 May 2023, Grindeks) ↗Current EAEU registration (unlimited; previous LS-001115), prescription only: indications incl. myocardial infarction, dyshormonal cardiomyopathy, mental and physical overload incl. athletes, alcohol withdrawal; dosing (500–1000 mg/day 4–6 weeks; 500 mg twice daily 10–14 days; athletes 500–1000 mg twice daily before training, 14–21 days preparatory and 10–14 days competition period; 500 mg four times daily 7–10 days), not after 17:00, adverse reactions, contraindications (incl. raised intracranial pressure), overdose, interactions.
- Mildronate solution for injection 100 mg/ml — Vidal monograph of the Russian label (registration P N016028/02 of 20 May 2009, re-issued 18 March 2025, Grindeks) ↗Intravenous, intramuscular and parabulbar dosing: 0.5–1.0 g/day IV or 0.5 g IM once or twice daily in coronary disease and heart failure (10–14 days, then oral, total 4–6 weeks); 0.5 g IV once daily for 10 days in acute cerebrovascular disorders, then 0.5–1 g orally; 0.05 g parabulbar for 10 days in retinal haemorrhage, retinal vein thrombosis and retinopathies; first half of the day.
- World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026 ↗Meldonium in S4.4.3 metabolic modulators (S4 prohibited at all times, S4.4 non-specified), next to AMPK activators (e.g. MOTS-c), PPARδ agonists (GW1516), insulins and insulin mimetics and trimetazidine; in force from 1 January 2026.
- Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity. ↗Review by the Latvian Institute of Organic Synthesis: γ-butyrobetaine hydroxylase and OCTN2 as the drug targets; carnitine lowering stimulates glucose metabolism and lowers long-chain acylcarnitines and trimethylamine-N-oxide; heart failure, myocardial infarction, arrhythmia, atherosclerosis, diabetes.
- Mildronate: an antiischemic drug for neurological indications. ↗Developed at the Latvian Institute of Organic Synthesis to inhibit carnitine biosynthesis; used in neurological clinics for brain circulation disorders; patients' mood improves, they become more active, motor dysfunction decreases and asthenia, dizziness and nausea become less pronounced.
- Meldonium and human sport performance: a narrative review evaluating the evidence for ergogenic potential. ↗Narrative review of meldonium in sport; full text read: WADA's stated reason for the 2016 listing (evidence of use by athletes with the intention of enhancing performance) and the table of WADA adverse analytical findings 2016–2024 (515 in 2016; first or second substance of class S4 every year).
- A dose-dependent improvement in exercise tolerance in patients with stable angina treated with mildronate: a clinical trial "MILSS I". ↗Randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial, 512 patients with stable angina from 72 centres in 4 countries, 100, 300, 1000 or 3000 mg/day added to standard therapy for 12 weeks: exercise time +35.18 s at 1000 mg (placebo −7.10 s, P = 0.002), smaller gain at 3000 mg, no difference at 100 and 300 mg; most effective dose 500 mg twice daily.
- Efficacy and safety of mildronate for acute ischemic stroke: a randomized, double-blind, active-controlled phase II multicenter trial. ↗227 patients with acute cerebral infarction randomized to mildronate injection (113) or cinepazide injection (114), both with aspirin: no significant difference in modified Rankin, NIHSS or Barthel outcomes, similar serious adverse events; mildronate as effective and safe as cinepazide.
- Mildronate treatment alters γ-butyrobetaine and l-carnitine concentrations in healthy volunteers. ↗Healthy volunteers, 500 mg twice daily for 4 weeks: plasma L-carnitine −18 %, γ-butyrobetaine about twofold, higher urinary excretion of both; plasma mildronate about 20 µM; meat consumption partly offset the carnitine lowering.
- [Efficacy of Short-Term Therapy With Meldonium in Patients With Chronic Heart Failure of Ischemic Etiology and Type 2 Diabetes Mellitus]. ↗Patients with chronic ischaemic heart failure and type 2 diabetes, short-term meldonium added to basic therapy: improved endothelial function, microcirculation and heart rate variability; Russian-language report.
- Meldonium Improves Functional Capacity in Patients with Right Ventricular Failure. ↗20 patients with right ventricular failure due to pulmonary arterial hypertension, 500 mg twice daily for 30 days, 30-day follow-up: 6-minute walk 352.2 to 398.9 m (P = 0.021), better WHO functional class, SF-36 and Borg dyspnoea score; vital signs and blood biochemistry incl. BNP unchanged; safe.
- Mildronate (Meldonium) in professional sports - monitoring doping control urine samples using hydrophilic interaction liquid chromatography - high resolution/high accuracy mass spectrometry. ↗Anti-doping laboratory study, full text read: 8320 routine doping-control urine samples over six months, 182 positive (2.2 %; 74 % in competition; strength sports 67 %, endurance 25 %; 0.1–1428 µg/ml); dosages discussed in sport physiology 0.25–1.0 g twice a day, administered amounts up to 2000 mg per day; developed in the late 1970s as a growth promoter for animals at the Latvian Institute of Organic Synthesis; WADA Monitoring Program since January 2015.
- Meldonium use by athletes at the Baku 2015 European Games. ↗Baku 2015 European Games: 66 of 762 urine samples (8.7 %) positive for meldonium, only 23 of 662 tested athletes (3.5 %) declared its use, use in 15 of 21 sports; meldonium on the WADA 2016 Prohibited List after these findings.
- The atypical excretion profile of meldonium: Comparison of urinary detection windows after single- and multiple-dose application in healthy volunteers. ↗Healthy volunteers, 500 mg once (5) or 500 mg twice daily for 6 days (5): non-linear, dose-dependent, biphasic urinary excretion; detection windows up to 65 and 117 days (above 10 ng/ml); listed by WADA from 1 January 2016.
- Meldonium long-term excretion period and pharmacokinetics in blood and urine of healthy athlete volunteers. ↗Open-label study in 32 healthy athlete volunteers, 1.0 or 2.0 g orally per day for 3 weeks: several days to steady state in blood, elimination over several months after the last dose; daily dose, periodicity and duration determine total clearance.
- Nonlinear pharmacokinetic properties of mildronate capsules: a randomized, open-label, single- and multiple-dose study in healthy volunteers. ↗40 healthy Chinese volunteers, single 250–1500 mg doses and 500 mg three times daily for 13 days: Cmax and AUC proportional to dose, half-life and volume of distribution dose-dependent, accumulation after multiple dosing; well tolerated.
- 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionate (THP)--a novel gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor with cardioprotective properties. ↗Rats, 150 mg/kg orally for 10 days: noncompetitive γ-butyrobetaine hydroxylase inhibition, myocardial free carnitine −63.7 % and long-chain acylcarnitine −74.3 %, suppressed fatty acid oxidation, prevented the ATP fall and enzyme release after isoproterenol and epinephrine.
- The cardioprotective effect of mildronate is diminished after co-treatment with L-carnitine. ↗Rats, mildronate 100 mg/kg or mildronate plus L-carnitine (100 + 100 mg/kg) for 14 days: heart L-carnitine −69 %, GBB sixfold, CPT-I-dependent respiration −27 %, smaller infarct in isolated hearts after ischaemia-reperfusion; the combination abolished these effects.
- Carnitine and γ-Butyrobetaine Stimulate Elimination of Meldonium due to Competition for OCTN2-mediated Transport. ↗Mice, washout after treatment: carnitine and GBB (not furosemide) accelerated meldonium elimination through competition for OCTN2; OCTN2 keeps muscle meldonium high and tissue clearance depends on slow diffusion, hence the unusually long elimination.
- Meldonium-induced steatosis is associated with increased delta 6 desaturation and reduced elongation of n-6 polyunsaturated fatty acids. ↗C57BL/6 mice on a high-carbohydrate diet for 21 days; full text read: meldonium at about 550 mg/kg body weight per day (0.306 % of the diet) lowered plasma carnitine and acylcarnitines and doubled total liver fat; tetradecylthioacetic acid attenuated the steatosis.
- [Absence of mutagenic and carcinogenic properties in Mildronate]. ↗No mutagenicity in Salmonella typhimurium or Drosophila; chronic treatment of B6D2F1, C3H and SHR female mice did not change tumour incidence (mammary adenocarcinoma slightly inhibited in C3H and SHR mice); Russian-language report.
- Emoxypine as a Potential Marker for Identifying Possible Cases of Unintended Meldonium Doping in Sports. ↗The veterinary drug Emidonol dissociates into meldonium and emoxypine; three volunteers who drank 900 ml of milk from treated cows excreted both, so their joint urinary presence is proposed as a marker of contaminated milk.
- Mexidol, Cytoflavin, and succinic acid derivatives as antihypoxic, anti-ischemic metabolic modulators, and ergogenic aids in athletes and consideration of their potential as performance enhancing drugs. ↗Anti-doping review comparing the metabotropic and antihypoxic effects of Mexidol (emoxypine succinate) with meldonium and trimetazidine of the WADA S4.4 class.