01Čo je to
Lemborexant je duálny antagonista orexínových receptorov (DORA), ktorý vyvinula japonská firma Eisai pod kódom E2006. V decembri 2019 ho FDA registrovala ako Dayvigo na liečbu dospelých s nespavosťou, ktorí majú problémy so zaspávaním alebo s udržaním spánku, v januári 2020 ho registrovalo Japonsko a neskôr aj Kanada. V USA patrí medzi kontrolované látky skupiny IV.
Blokovaním receptorov OX1R a OX2R tlmí signál bdelosti, ktorý prenáša orexínový systém. Podáva sa ako tableta 5 mg alebo 10 mg raz za noc tesne pred spaním a v klinických štúdiách skracoval zaspávanie aj bdenie počas noci, vrátane jej druhej polovice.
02Mechanizmus účinku
Orexíny A a B sú neuropeptidy, ktoré podporujú bdelosť cez receptory OX1R a OX2R. Lemborexant sa v testoch in vitro viaže na oba receptory ako kompetitívny antagonista s IC50 6,1 nM pre OX1R a 2,6 nM pre OX2R, blokuje väzbu orexínov, a tým tlmí podnet k bdelosti. Jeho hlavný metabolit M10 sa v testoch in vitro viaže na oba receptory s podobnou afinitou (IC50 4,2 a 2,9 nM).
U myší vyvolal lemborexant v perorálnych dávkach 10 a 30 mg/kg správanie typické pre kataplexiu, keď dostali čokoládu, podnet, ktorý zvyšuje výskyt kataplexie u narkoleptických myší. Pri koncentráciách, aké vznikajú v dávke päťnásobne vyššej než najvyššia odporúčaná, nepredĺžil u zdravých ľudí interval QTcF v klinicky významnom rozsahu.
Po užití ústami dosiahne lemborexant maximum v krvi za 1–3 hodiny; jedlo s vysokým obsahom tuku oddiali vrchol o 2 hodiny a zníži ho o 23 %, pri užití s jedlom alebo krátko po ňom sa preto môže oddialiť nástup spánku. Efektívny polčas je 17 hodín pri 5 mg a 19 hodín pri 10 mg. Metabolizuje sa hlavne cez CYP3A4 a vylučuje sa stolicou (57,4 % dávky) a močom (29,1 %), v nezmenenej podobe menej než 1 %.
03Účinky
V randomizovanej štúdii fázy 3 SUNRISE 1 s 1006 účastníkmi vo veku 55 rokov a viac s nespavosťou, prevažne ženami, skrátil lemborexant v dávke 5 alebo 10 mg za mesiac liečby latenciu do trvalého spánku meranú polysomnografiou významne viac než placebo a spánkovú efektivitu zvýšil o 7,1 a 8,0 percentuálneho bodu viac než placebo. Bdenie po zaspaní kleslo o 24,0 a 25,4 minúty viac než pri placebe a v druhej polovici noci bolo kratšie aj oproti zolpidemu s predĺženým uvoľňovaním, o 6,7 a 8,0 minúty.
V 12-mesačnej randomizovanej štúdii fázy 3 SUNRISE 2 s 949 dospelými s nespavosťou zaspávali pacienti po šiestich mesiacoch za 20,0 minúty pri 5 mg a 19,2 minúty pri 10 mg oproti 27,3 minúty pri placebe (geometrický priemer zo spánkového denníka) a ich bdenie po zaspaní bolo o 17,5 a 12,7 minúty kratšie než pri placebe. U pacientov, ktorí lemborexant užívali celých 12 mesiacov, sa účinok na zaspávanie aj udržanie spánku zachoval a po vysadení sa neobjavila odrazová nespavosť ani abstinenčné príznaky.
V sieťovej metaanalýze 154 dvojito zaslepených randomizovaných štúdií s 44 089 dospelými s nespavosťou bol lemborexant pri krátkodobej liečbe účinnejší než placebo a pri dlhodobej liečbe bol spolu s eszopiklónom účinnejší než placebo (štandardizovaný rozdiel priemerov 0,41). Autori hodnotia profil eszopiklónu a lemborexantu ako celkovo priaznivý.
V štúdiách so zdravými ľuďmi a s pacientmi s nespavosťou vo veku 55 rokov a viac neovplyvnil lemborexant v dávke 5 ani 10 mg nasledujúce ráno stabilitu postoja ani pamäť a u zdravých starších dobrovoľníkov nezhoršil schopnosť zobudiť sa v noci na zvukový podnet. U pacientov s miernym aj so stredne ťažkým až ťažkým obštrukčným spánkovým apnoe nezhoršil lemborexant 10 mg počas ôsmich nocí index apnoe-hypopnoe a u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou CHOCHP priemernú saturáciu kyslíkom počas spánku.
04Dávkovanie
Dayvigo je liek viazaný na lekársky predpis a v USA kontrolovaná látka skupiny IV. Užíva sa najviac raz za noc tesne pred spaním a len vtedy, keď do plánovaného vstávania zostáva aspoň 7 hodín; ak nespavosť neustúpi do 7–10 dní liečby, registračný text odporúča hľadať jej inú príčinu.
Registrované dávkovanie
USA · FDA
Dayvigo, tablety 5 mg a 10 mg · nespavosť dospelých s problémami so zaspávaním alebo s udržaním spánku
5 mg, podľa odpovede a znášanlivosti najviac 10 mg
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- raz za noc tesne pred spaním, ak do vstávania zostáva aspoň 7 hodín
Pri stredne ťažkej poruche funkcie pečene a pri súbežných slabých inhibítoroch CYP3A je najvyššia dávka 5 mg; pri ťažkej poruche pečene sa neodporúča a so silnými alebo stredne silnými inhibítormi či induktormi CYP3A sa nemá kombinovať.
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Lemborexant tlmí centrálny nervový systém a môže zhoršiť bdelosť aj na druhý deň, a to častejšie pri vyššej dávke, pri kratšom spánku a spolu s alkoholom alebo inými tlmivými liekmi. V štúdii riadenia auta 9 hodín po dávke sa priemerný výkon pri 5 ani 10 mg štatisticky významne nezhoršil, u niektorých účastníkov s dávkou 10 mg však áno. V noci, 4 hodiny po dávke, zhoršoval u zdravých starších ľudí rovnováhu a od dávky závisle aj pozornosť a pamäť. Ospalosť zvyšuje najmä u starších ľudí riziko pádov a u niektorých pacientov môže tlmivý účinok pretrvať niekoľko dní po vysadení.
Najčastejším nežiaducim účinkom v prvom mesiaci štúdií bola ospalosť alebo únava (6,9 % pri 5 mg a 9,6 % pri 10 mg oproti 1,3 % pri placebe), ďalej bolesť hlavy a nočné mory; pre nežiaduce účinky ukončilo liečbu 1,4 % a 2,6 % pacientov oproti 1,5 % pri placebe. Spánková paralýza sa objavila u 1,3 % a 1,6 % a hypnagogické halucinácie u 0,1 % a 0,7 % pacientov, pri placebe ani jedno. Môžu sa vyskytnúť aj príznaky podobné miernej kataplexii a komplexné správanie v spánku, napríklad chôdza alebo riadenie auta v spánku, pri ktorom sa liek hneď vysadzuje.
Kontraindikáciou je narkolepsia. Samovražedné myšlienky alebo správanie zachytili dotazníky u 0,4 % pacientov pri 5 mg a 0,3 % pri 10 mg oproti 0,2 % pri placebe a pri depresii sa môžu zhoršiť jej príznaky. Štúdie u pacientov s obštrukčným spánkovým apnoe a CHOCHP trvali osem nocí a pri CHOCHP s FEV1 pod 30 % náležitej hodnoty sa lemborexant neskúmal; registračný text pri zhoršenej funkcii dýchania odporúča zvážiť jeho vplyv na dýchanie.
V USA je lemborexant kontrolovanou látkou skupiny IV. V štúdii s 29 rekreačnými užívateľmi sedatív vyvolali dávky 10, 20 a 30 mg pozitívne subjektívne účinky porovnateľné so zolpidemom 30 mg a suvorexantom 40 mg. Po vysadení dlhodobého užívania sa v štúdiách na zvieratách ani u ľudí neobjavili abstinenčné príznaky a opakované dávky do 75 mg vyvolávali u zdravých ľudí od dávky závislú ospalosť.
Silné a stredne silné inhibítory CYP3A, napríklad itrakonazol, klaritromycín, flukonazol a verapamil, zvyšujú expozíciu lemborexantu, a silné a stredne silné induktory, napríklad rifampicín, karbamazepín, ľubovník bodkovaný a modafinil, ju znižujú. Lemborexant sám znižuje expozíciu substrátov CYP2B6, ako sú bupropión a metadón. U gravidných potkanov sa malformácie plodov objavili až pri expozícii viac než 300-krát vyššej, než akú vytvára najvyššia odporúčaná dávka u človeka. V laktačnej štúdii s ôsmimi ženami prešlo do materského mlieka po dávke 10 mg v priemere 0,0174 mg lemborexantu a relatívna dávka pre dieťa bola menej než 2 % dávky matky.
06Ako zapadá do celku
Lemborexant je funkčným opakom orexínu A, ktorého skrátený fragment má v archíve vlastnú stránku: orexíny A a B aktivujú receptory OX1R a OX2R a podporujú bdelosť, lemborexant ich väzbu na tieto receptory kompetitívne blokuje a bdelosť tlmí. Do tej istej skupiny duálnych antagonistov orexínových receptorov patria suvorexant a daridorexant.
So zolpidemom s predĺženým uvoľňovaním v dávke 6,25 mg ho priamo porovnala štúdia SUNRISE 1, v ktorej lemborexant skrátil bdenie v druhej polovici noci viac. Sieťová metaanalýza, ktorá zahŕňala aj doxepín, trazodón, melatonín a ďalšie lieky na nespavosť, zaradila lemborexant spolu s eszopiklónom medzi lieky s celkovo priaznivým profilom.
Štúdie a zdroje
- DAYVIGO (lemborexant) tablets, for oral use, CIV — US prescribing information (Eisai; initial US approval 2019) ↗DailyMed SPL version 39, effective 24 February 2025: indication; 5 mg once nightly immediately before bed with ≥7 h remaining, up to 10 mg; hepatic impairment and CYP3A rules; contraindication narcolepsy; warnings (CNS depression and next-day impairment, sleep paralysis 1.3/1.6%, hypnagogic hallucinations 0.1/0.7%, cataplexy-like symptoms, complex sleep behaviours, respiratory studies in OSA and COPD, suicidal ideation 0.4/0.3% vs 0.2%, evaluate comorbidity after 7–10 days); AEs (somnolence or fatigue 6.9/9.6% vs 1.3%; discontinuation 1.4/2.6% vs 1.5%); interactions (CYP3A inhibitors and inducers incl. modafinil, CYP2B6 substrates, alcohol); Schedule IV; abuse study in 29 recreational sedative users (10/20/30 mg similar to zolpidem 30 mg and suvorexant 40 mg); no withdrawal; overdose up to 75 mg; mechanism (OX1R IC50 6.1 nM, OX2R 2.6 nM; M10 4.2/2.9 nM); QTcF; PK (Tmax 1–3 h, food: Cmax −23%, Tmax +2 h; effective T½ 17/19 h; CYP3A4; faeces 57.4%, urine 29.1%); mouse cataplexy with chocolate at 10 or 30 mg/kg; rat and rabbit reproductive toxicity margins; lactation (relative infant dose <2%); Study 1 (SUNRISE 2: sSOL 20.0/19.2 vs 27.3 min; sWASO −17.5/−12.7 min vs placebo) and Study 2 (SUNRISE 1); middle-of-night, next-day and driving studies; no rebound insomnia.
- Lemborexant: First Approval. ↗Adis milestone review: reversible competitive antagonist at OXR1 and OXR2 with greater affinity at OXR2, developed by Eisai; first approval in the USA in December 2019 (with final interim scheduling) for insomnia with sleep-onset and/or maintenance difficulties; approved in Japan in January 2020.
- Long-term effectiveness and safety of lemborexant in adults with insomnia disorder: results from a phase 3 randomized clinical trial. ↗SUNRISE 2 (Study 303), 12 months, 949 subjects: benefits of 5 and 10 mg over placebo at six months maintained at twelve months with continuous treatment; no rebound insomnia or withdrawal after discontinuation; lemborexant described as approved in the United States, Japan and Canada.
- Comparison of Lemborexant With Placebo and Zolpidem Tartrate Extended Release for the Treatment of Older Adults With Insomnia Disorder: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. ↗SUNRISE 1: 1006 participants aged 55 and older (86.4% women), placebo, zolpidem ER 6.25 mg, lemborexant 5 or 10 mg for 1 month: LPS treatment ratio vs placebo 0.77 and 0.72; sleep efficiency +7.1 and +8.0 points; WASO −24.0 and −25.4 min vs placebo; WASO in the second half of the night −6.7 and −8.0 min vs zolpidem.
- Long-term efficacy and tolerability of lemborexant compared with placebo in adults with insomnia disorder: results from the phase 3 randomized clinical trial SUNRISE 2. ↗SUNRISE 2, 6-month placebo-controlled period, 949 adults with insomnia: subjective sleep onset latency and wake after sleep onset decreased and sleep efficiency increased with 5 and 10 mg vs placebo.
- Comparative effects of pharmacological interventions for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: a systematic review and network meta-analysis. ↗Network meta-analysis of 154 double-blind RCTs (30 interventions, 44,089 participants): acute treatment — lemborexant among the drugs more efficacious than placebo; long-term — eszopiclone and lemborexant more effective than placebo (lemborexant SMD 0.41, 95% CI 0.04–0.78); overall eszopiclone and lemborexant had a favourable profile; the network includes daridorexant, suvorexant, doxepin, trazodone and melatonin.