NAC

01Čo je to

N-acetylcysteín (NAC, acetylcysteín) je N-acetylovaný derivát aminokyseliny L-cysteínu s voľnou tiolovou skupinou. Je štandardnou liečbou otravy paracetamolom a je na zozname základných liekov Svetovej zdravotníckej organizácie. Ako mukolytikum sa používa približne 60 rokov: v EÚ vrátane Slovenska je registrovaný na akútne a chronické ochorenia dýchacích ciest s hustým hlienom (napríklad Fluimucil 600 mg), v USA ako roztok na inhaláciu a ako antidotum na podanie ústami aj do žily (Acetadote).

Po užití ústami sa NAC vstrebe takmer úplne, no pre premenu v stene čreva a pri prvom prechode pečeňou sa do obehu dostane približne 10 % dávky. Maximálnu koncentráciu dosiahne za 2–⁠3 hodiny, terminálny polčas celkového acetylcysteínu je asi 6 hodín. Po podaní do žily je polčas 5,6 hodiny a pri poruche funkcie pečene sa predĺži približne o 80 %. Za aktívny metabolit sa považuje cysteín.

02Mechanizmus účinku

NAC je prekurzor cysteínu, ktorého dostupnosť spolu s aktivitou enzýmu glutamát-cysteín-ligázy určuje rýchlosť syntézy glutatiónu (GSH). Po deacetylácii dodáva bunkám cysteín, a tak obnovuje zásoby GSH, hlavného vnútrobunkového antioxidantu a substrátu antioxidačných enzýmov. Pri výraznom nedostatku cysteínu a GSH pôsobí aj priamo ako antioxidant voči niektorým oxidantom, napríklad oxidu dusičitému (NO2) a hypohalogénovým kyselinám (HOX). V ľudských bunkách sa cysteín z NAC mení aj na sírovodík (H2S) a ten, najmä v mitochondriách, na sulfánovú síru, ktorá sprostredkúva časť okamžitého antioxidačného a cytoprotektívneho účinku NAC.

V dýchacích cestách tiolová skupina NAC štiepi disulfidové mostíky v sieti glykoproteínov hlienu, čím znižuje jeho viskozitu a uľahčuje vykašliavanie. Mukolytický účinok sa zachováva aj v hnisavom hliene s DNA, rastie s pH a výrazný je pri pH 7–⁠9. Rovnaké štiepenie disulfidov uvoľňuje voľné tioly aj redukované bielkoviny, napríklad merkaptoalbumín, ktoré pôsobia ako ďalšie antioxidanty.

Dávky paracetamolu od 150 mg/kg sa u človeka spájajú s poškodením pečene. NAC pečeň chráni tak, že udržiava a obnovuje zásoby glutatiónu a sám slúži ako náhradný substrát, na ktorý sa reaktívny metabolit paracetamolu naviaže, a tým sa zneškodní. Ochrana je najúčinnejšia, keď liečba začne do 8 hodín od požitia.

V mozgu NAC ovplyvňuje glutamátovú, neurotrofickú a zápalovú signalizáciu. U potkanov po opakovanom podávaní kokaínu obnovil systémovo podaný NAC výmenu cystínu za glutamát, normalizoval mimobunkový glutamát v nucleus accumbens a zabránil obnoveniu vyhľadávania kokaínu; tento mechanizmus je základom jeho klinického skúmania pri závislostiach a kompulzívnych poruchách.

03Účinky

Pri otrave paracetamolom chráni NAC pečeň, ak sa podá včas. V sérii 100 ťažkých otráv chránil intravenózny NAC takmer úplne pred poškodením pečene, keď sa podal do 8 hodín od požitia; zo 62 pacientov liečených do 10 hodín malo ťažké poškodenie pečene jeden, kým v retrospektívne sledovanej skupine s podpornou liečbou 33 z 57 (58 %). Včasná liečba zabránila aj poškodeniu obličiek a úmrtiam.

V americkej multicentrickej štúdii s 2540 pacientmi liečenými 72-hodinovým perorálnym režimom sa hepatotoxicita objavila u 6,1 % ohrozených pacientov pri začatí liečby do 10 hodín a u 26,4 % pri začatí po 10–⁠24 hodinách; do 8 hodín bol NAC ochranný bez ohľadu na úvodnú hladinu paracetamolu. Pri 48-hodinovom intravenóznom režime sa u 309 hodnotených pacientov vyvinula hepatotoxicita u 18,1 % a u liečených do 10 hodín u 3,4 %.

Pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc znížil NAC v dávke 600 mg dvakrát denne v randomizovanej štúdii PANTHEON s 1006 pacientmi počet exacerbácií za rok z 1,49 na 1,16 na pacienta (pomer rizík 0,78), najmä pri stredne ťažkom ochorení. V Cochranovom prehľade 38 štúdií s 10 377 pacientmi s chronickou bronchitídou alebo CHOCHP zvyšovali mukolytiká vrátane NAC v 28 štúdiách so 6723 pacientmi šancu zostať bez exacerbácie (pomer šancí 1,73) a skracovali čas so zdravotným obmedzením o 0,43 dňa za mesiac.

V psychiatrických štúdiách s placebom zmierňoval NAC kompulzívne a závislostné správanie. V štúdii s 50 dospelými s trichotilomániou zlepšil v dávke 1200–⁠2400 mg denne počas 12 týždňov stav výrazne alebo veľmi výrazne u 56 % pacientov oproti 16 % pri placebe a nežiaduce udalosti sa pri ňom nevyskytli. V štúdii so 116 dospievajúcimi so závislosťou od kanabisu zvýšil v dávke 1200 mg dvakrát denne počas 8 týždňov šancu na negatívny test moču na kanabinoidy viac než dvojnásobne (pomer šancí 2,4).

V štúdii so 75 pacientmi s bipolárnou poruchou zlepšil NAC v dávke 1 g dvakrát denne pridaný k bežnej liečbe počas 24 týždňov depresívne príznaky na škále MADRS o 8 bodov viac než placebo. Systematický prehľad klinických štúdií našiel priaznivé výsledky pri autizme, Alzheimerovej chorobe, závislosti od kokaínu a kanabisu, bipolárnej poruche, depresii, trichotilománii, obhrýzaní nechtov, škriabaní kože, obsedantno-kompulzívnej poruche a schizofrénii a hodnotí NAC ako bezpečný a dobre znášaný.

U mužov s nízkou hladinou glutatiónu zvýšilo 30 dní perorálneho NAC v dvojito zaslepenej skríženej štúdii VO2max o 13,6 %, výkon v časovke o 15,4 % a vo Wingateovom teste o 11,4 % a obnovilo hladinu glutatiónu; u mužov so strednou a vysokou hladinou sa výkon nezmenil. U ôsmich vytrvalostne trénovaných mužov predĺžila intravenózna infúzia NAC čas do vyčerpania pri 92 % VO2peak o 26 % a zvýšila dostupnosť cysteínu a glutatiónu vo svale; v ďalšej štúdii o 24 % pri lepšej regulácii draslíka.

V randomizovanej štúdii s 24 staršími ľuďmi upravila kombinácia glycínu a NAC (GlyNAC) počas 16 týždňov nedostatok glutatiónu, oxidačný stres, poruchu mitochondriálnej oxidácie mastných kyselín, zápal, endotelovú dysfunkciu a inzulínovú rezistenciu a zlepšila rýchlosť chôdze, svalovú silu a výkon v šesťminútovom teste chôdze.

04Dávkovanie

Ako mukolytikum sa NAC užíva ústami po jedle, pri akútnych ochoreniach 5–⁠10 dní a pri chronických podľa lekára aj niekoľko mesiacov; počas liečby sa odporúča piť dostatok tekutín. Antidotum pri otrave paracetamolom sa dávkuje podľa hmotnosti a podáva sa čo najskôr, ideálne do 8 hodín od požitia; podľa registračných textov sa liečba začína aj vtedy, keď od požitia uplynulo do 24 hodín. Pokračovanie liečby sa riadi hladinou paracetamolu a pečeňovými testami.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Pri vnútrožilovom podaní sa krátko po začatí infúzie môžu objaviť reakcie z precitlivenosti: vyrážka, žihľavka a svrbenie, sčervenanie kože, pokles tlaku, sipot, dýchavica, bronchospazmus a anafylaxia, ktorá môže byť život ohrozujúca. Nežiaduce reakcie na vnútrožilový acetylcysteín, najčastejšie vyrážka, žihľavka a svrbenie, sa v literatúre hlásia u 0,2–⁠21 % pacientov, najmä počas úvodnej dávky; v austrálskej štúdii malo akútnu reakciu z precitlivenosti 17 % pacientov, 18 % pri 15-minútovej a 14 % pri 60-minútovej úvodnej infúzii. Pacienti s astmou sa počas infúzie pozorne sledujú.

V randomizovanej štúdii so 222 pacientmi znížil skrátený 12-hodinový intravenózny režim oproti štandardnému 20,25-hodinovému vracanie a ťažké anafylaktoidné reakcie (5 oproti 31 pacientom). Pri hmotnosti pod 40 kg a u pacientov s obmedzením tekutín sa objem infúzie znižuje, lebo preťaženie tekutinami môže viesť k hyponatriémii, kŕčom a úmrtiu. Pri predávkovaní vnútrožilového acetylcysteínu opisuje registračný text anafylaxiu, edém mozgu a hemolyticko-uremický syndróm vrátane prípadov s úmrtím; podávanie sa vtedy zastaví.

Pri podaní ústami sú najčastejšie tráviace ťažkosti. Registračný text uvádza ako menej časté (0,1–⁠1 %) nevoľnosť, vracanie, hnačku, bolesť brucha a zápal ústnej sliznice, ďalej bolesť hlavy, hučanie v ušiach, zrýchlený tep, pokles tlaku, vyrážku, žihľavku, svrbenie, angioedém a horúčku. Zriedka vzniká bronchospazmus a dýchavica, preto sa pacienti s astmou počas liečby sledujú. Veľmi zriedka sa objaví anafylaktická reakcia, krvácanie alebo závažné kožné reakcie (Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza), pri ktorých sa liečba okamžite ukončí; v laboratórnych vyšetreniach acetylcysteín znižoval zhlukovanie krvných doštičiek. Inhalovaný NAC môže zúžiť dýchacie cesty aj u ľudí, ktorí ho predtým znášali; zúženie zvyčajne rýchlo ustúpi po bronchodilatátore.

Kontraindikáciami perorálnych mukolytík sú precitlivenosť, aktívny vred žalúdka a vek do 2 rokov, v ktorom môžu mukolytiká vyvolať obštrukciu dýchacích ciest. Súbežne podaný nitroglycerín spôsobuje výraznú hypotenziu a rozšírenie spánkovej tepny s bolesťou hlavy, antitusiká tlmia kašeľ, takže sa hlien môže hromadiť, a aktívne uhlie môže znížiť účinok NAC; iné lieky a antibiotiká sa užívajú s odstupom 2 hodín. Pri dlhodobej liečbe môže NAC u ľudí s intoleranciou histamínu vyvolať bolesť hlavy, výtok z nosa a svrbenie.

Zdravým dobrovoľníkom sa podávalo 11,2 g NAC denne počas 3 mesiacov bez závažných nežiaducich účinkov a u ľudí sa perorálne dávky do 500 mg/kg znášali bez príznakov otravy. V štúdii PANTHEON malo pri 1200 mg denne počas roka nežiaduce udalosti 29 % pacientov oproti 26 % pri placebe.

06Ako zapadá do celku

NAC dodáva cysteín, ktorého dostupnosť určuje rýchlosť syntézy glutatiónu, a tak zvyšuje vnútrobunkový glutatión nepriamo, cez vlastnú syntézu bunky. V kombinácii GlyNAC sa k nemu pridáva glycín, ďalší prekurzor glutatiónu, a u starších ľudí táto kombinácia nedostatok glutatiónu upravila. Ako antidotum zostáva NAC pri otrave paracetamolom štandardom liečby.

Súvisiace látky

Glutathione TUDCA UDCA Alpha-lipoic acid