Pregnenolone

01Čo je to

Pregnenolón je prvý steroid, ktorý v tele vzniká z cholesterolu. Premenu katalyzuje enzým P450scc (CYP11A1) v mitochondriách a je to krok, ktorý určuje rýchlosť celej steroidogenézy. Z pregnenolónu vznikajú podľa tkaniva progesterón, androgény, estrogény aj kortikosteroidy, takže stojí na začiatku všetkých vetiev steroidnej syntézy.

Zároveň patrí medzi neurosteroidy: vzniká aj priamo v nervovom tkanive a podaný pregnenolón zvyšuje hladiny svojich metabolitov alopregnanolónu, ktorý pozitívne moduluje receptor GABA-⁠A, a pregnenolónsulfátu, ktorý pozitívne moduluje receptor NMDA. Preto sa skúma pri schizofrénii, poruchách nálady, bolesti a závislostiach.

V USA sa predáva ako výživový doplnok; FDA ho vo varovných listoch výrobcom a magistraliter lekárňam označila za nové liečivo, ktoré potrebuje registráciu. Na zozname zakázaných látok WADA nie je.

02Mechanizmus účinku

Pregnenolón pôsobí sám aj cez svoje metabolity. Po podaní stúpa v krvi pregnenolón aj alopregnanolón: v randomizovanej štúdii s veteránmi s bolesťou chrbta bol alopregnanolón po týždni 100 mg denne 6,5-násobne, po týždni 300 mg denne 14,3-násobne a po dvoch týždňoch 500 mg denne 17,6-násobne vyšší než pri placebe a pregnenolón po 500 mg denne takmer päťnásobne vyšší.

V pokusoch s mozgovým cytozolom potkana a s čistenými bielkovinami z teľacieho mozgu ovplyvňoval pregnenolón cytoskelet neurónov: viazal sa na proteín MAP2 asociovaný s mikrotubulami s rovnovážnou disociačnou konštantou 30–⁠50 nM a zrýchlil a zväčšil skladanie mikrotubulov, kým progesterón tento účinok rušil.

U myší a potkanov tlmí pregnenolón nadmernú kanabinoidnú signalizáciu: tetrahydrokanabinol (THC) cez receptor CB1 zvyšoval tvorbu pregnenolónu v mozgu a pregnenolón potom ako inhibítor vybraných signálnych dráh toho istého receptora viaceré účinky THC oslaboval. Autori to opisujú ako spätnú väzbu, ktorá chráni mozog pred nadmernou aktiváciou receptora CB1.

U hlodavcov zlepšuje pamäť. U myší zlepšil pregnenolón aj pregnenolónsulfát podaný do mozgových komôr hneď po tréningu vybavovanie naučenej úlohy, pričom pregnenolónsulfát pôsobil už v dávke 3,5 fmol na myš. U starých potkanov súvisela nižšia hladina pregnenolónsulfátu v hipokampe s horšou priestorovou pamäťou a jeho podanie do brušnej dutiny alebo do hipokampu pamäťový deficit prechodne upravilo.

03Účinky

Pri schizofrénii sa pregnenolón skúmal ako prídavok k antipsychotikám. V pilotnej randomizovanej štúdii s 21 pacientmi klesli pri dávke stúpajúcej do 500 mg denne za 8 týždňov negatívne príznaky na škále SANS o 10,38 bodu oproti 2,33 pri placebe. V dvojcentrovej štúdii s 58 pacientmi zmiernila dávka 30 mg denne pozitívne a extrapyramídové príznaky a zlepšila pozornosť a pracovnú pamäť, kým 200 mg denne sa od placeba nelíšilo. V štúdii so 60 pacientmi s nedávno vzniknutou schizofréniou znížila dávka 50 mg denne negatívne príznaky so stredne veľkým účinkom a zlepšila zrakovú pozornosť. V najväčšej štúdii so 120 pacientmi v Singapure sa kognitívne skóre nezmenilo, zlepšila sa však funkčná spôsobilosť na škále UPSA-⁠B.

Pri bipolárnej depresii znížil pregnenolón v randomizovanej štúdii s 80 dospelými, ako prídavok k liečbe v dávke stúpajúcej do 500 mg denne počas 12 týždňov, depresívne príznaky na Hamiltonovej škále; remisiu dosiahlo 61 % pacientov oproti 37 % pri placebe na škále IDS-⁠SR. Úzkosť klesala tým viac, čím viac stúpli alopregnanolón a pregnanolón.

Pri chronickej bolesti dolnej časti chrbta znížil pregnenolón bolesť. V randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii s 94 americkými veteránmi stúpala dávka po týždňoch zo 100 cez 300 na 500 mg denne. Po štyroch týždňoch klesla intenzita bolesti v dennom zázname o 0,56 bodu viac než pri placebe a bolesť hodnotená spätne o 0,70 bodu, aspoň 20 % úľavu hlásilo 51,2 % oproti 28,6 % pacientov a zmenšilo sa aj obmedzenie práce a bežných činností bolesťou.

Pri závislostiach tlmí reakciu na stres a na podnety. V randomizovanej štúdii so 43 dospelými s poruchou užívania alkoholu znížil pregnenolón v dávkach 300 a 500 mg denne baženie vyvolané stresom aj alkoholovými podnetmi a upravil reakciu osi hypotalamus–hypofýza–nadobličky. V štúdii s 55 dospelými s poruchou užívania kokaínu stúplo pri placebe baženie po strese aj po podnetoch, kým v skupinách s pregnenolónom nie, a skupina s 300 mg denne užívala menej kokaínu.

Ako prídavok k risperidónu zmiernil pregnenolón v randomizovanej štúdii so 64 dospievajúcimi s poruchou autistického spektra podráždenosť, stereotypie a hyperaktivitu.

04Dávkovanie

Pregnenolón nemá registrované dávkovanie; nižšie sú dávky z klinických štúdií, v ktorých sa užíval ústami. Psychiatrické štúdie používali buď nízke dávky 30–⁠50 mg denne, alebo dávky postupne zvyšované do 500 mg denne; v štúdii s bolesťou chrbta sa dávka zvyšovala po týždňoch zo 100 cez 300 na 500 mg denne.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

V randomizovaných štúdiách s placebom ho užívali dospelí so schizofréniou, bipolárnou depresiou, chronickou bolesťou chrbta a poruchou užívania alkoholu alebo kokaínu, dospievajúci s autizmom a zdraví dobrovoľníci, v dávkach 15–⁠500 mg denne, väčšinou počas 4–⁠12 týždňov.

V klinických štúdiách bol pregnenolón dobre znášaný. V štúdii s bolesťou chrbta sa nevyskytli závažné nežiaduce príhody a hlásené príhody boli v oboch skupinách rozdelené rovnomerne; psychiatrické štúdie s dávkami 30–⁠500 mg denne počas 8–⁠12 týždňov uvádzajú dobrú znášanlivosť a v štúdii s autizmom sa frekvencia ani závažnosť nežiaducich účinkov medzi skupinami nelíšila.

U zdravých dobrovoľníkov pregnenolón oslabil sedatívny účinok diazepamu: po štyroch týždňoch užívania (15 mg a potom 30 mg denne) sa po jednej dávke diazepamu objavila výrazne menšia sedácia než u dobrovoľníkov, ktorí užívali placebo (5 oproti 6 osobám); autori to vysvetľujú pôsobením na komplex benzodiazepínového a GABA-⁠A receptora.

06Ako zapadá do celku

Pregnenolón stojí v steroidnej dráhe pred testosterónom a ostatnými pohlavnými hormónmi: premenu cholesterolu na pregnenolón katalyzuje CYP11A1 a až ďalšie enzýmy rozhodujú, či z neho vzniknú androgény, estrogény alebo kortikosteroidy. Je tak vstupom do celej steroidnej siete a zároveň neurosteroidom, ktorého metabolity modulujú receptory GABA-⁠A a NMDA.

Súvisiace látky

Testosterone DSIP Selank