01Čo je to
PTD-DBM je syntetický peptid, ktorý vyvinula skupina Kang-Yell Choia na Univerzite Yonsei v Soule. Spája transdukčnú doménu z ôsmich arginínov, ktorá umožňuje prienik do buniek, s 13-aminokyselinovým väzbovým motívom pre Dishevelled (DBM) z proteínu CXXC5; vo výskumnej verzii nesie aj lyzín s fluorescenčnou značkou FITC.
Skúma sa ako látka proti vypadávaniu vlasov, na tvorbu nových folikulov po poranení a na hojenie rán. V pokusoch sa často kombinoval s kyselinou valproovou, inhibítorom GSK-3β, ktorý dráhu Wnt/β-katenín aktivuje iným spôsobom.
02Mechanizmus účinku
Proteín CXXC5 sa po aktivácii dráhy Wnt viaže svojím C-koncovým motívom na proteín Dishevelled a spätnou väzbou dráhu Wnt/β-katenín tlmí. V plešatej pokožke hlavy piatich mužov s androgénnou alopéciou bol CXXC5 zvýšený v miniaturizovaných folikuloch a jeho množstvo bolo nepriamo úmerné množstvu β-katenínu; u myší vrcholil CXXC5 pri prechode folikulu z rastovej fázy do fázy regresie.
PTD-DBM súťaží s CXXC5 o väzbu na Dishevelled. V ľudských bunkách dermálnej papily prerušil v koncentrácii 2 µM väzbu CXXC5 na Dvl-1 vyvolanú proteínom Wnt3a a zvýšil β-katenín, alkalickú fosfatázu a marker delenia PCNA; tento účinok závisel od β-katenínu, zosilnil ho Wnt3a aj kyselina valproová a pretrval aj v prítomnosti dihydrotestosterónu.
V ľudských kožných fibroblastoch zvýšil PTD-DBM v koncentrácii 2 a 10 µM β-katenín, α-aktín hladkých svalov a kolagén I a podporil migráciu buniek. Po nanesení na kožu myší sa fluorescenčne značený peptid po 30 minútach objavil v rohovej vrstve a epidermis a po 2 hodinách aj v derme.
03Účinky
U 7-týždňových samcov myší C3H, ktorým sa 28 dní denne nanášal na oholený chrbát 2 mM roztok PTD-DBM, sa urýchlil prechod folikulov do rastovej fázy. V kombinácii s kyselinou valproovou peptid výrazne urýchlil rast srsti, a to účinnejšie než samotný minoxidil, merané hmotnosťou novej srsti, počtom folikulov aj hrúbkou dermis. V modeli rany u myší kombinácia zvýšila tvorbu nových folikulov a 25 dní po poranení sa v strede zahojenej rany objavili nové nepigmentované chlpy.
U myší C57BL/6N, u ktorých prostaglandín D2 tlmil rast srsti, obnovil PTD-DBM nanášaný každý druhý deň rast srsti spolu s aktiváciou β-katenínu a delením buniek a obnovil aj tvorbu nových folikulov v ranách, ktorú prostaglandín D2 potláčal. V bunkových kultúrach tá istá práca ukázala, že prostaglandín D2 zvyšuje CXXC5 cez signalizáciu BMP.
V ranách s priemerom 1,5 cm na chrbte myší C3H urýchlil PTD-DBM nanášaný denne 11 dní spolu s kyselinou valproovou hojenie synergicky, s rýchlejšou reepitelizáciou a ukladaním kolagénu, a v ranách zvýšil β-katenín, keratín 14 a kolagén I. U myší, ktorých rany sa ošetrovali hydrogélovou náplasťou s PTD-DBM a kyselinou valproovou, sa obmedzila tvorba jaziev a pribudol kolagén III, dôležitý pre regeneračné hojenie.
04Dávkovanie
Pre určenie dávky u ľudí neexistuje žiadna ľudská štúdia ani iný podklad; nižšie uvedené dávky pochádzajú z pokusov na myšiach, pri ktorých sa roztok nanášal na kožu, a na človeka sa neprepočítavajú.
Jednotky
- µl
- mikroliter; 1 000 µl = 1 ml
- mM, µM
- koncentrácia: milimol alebo mikromol látky v 1 litri
Skúmané dávky
Myši C3H (samce, 7 týždňov), oholená koža chrbta
rast srsti, samotný peptid aj v kombinácii s kyselinou valproovou
2 mM roztok
- Podanie
- topicky
- Načasovanie
- denne
- Trvanie
- 28 dní
Zdroj Lee a kol. 2017 ↗
Myši C57BL/6N (7 týždňov) s útlmom rastu srsti prostaglandínom D2
obnova rastu srsti
10 mM roztok, 300 µl
- Podanie
- topicky, na depilovaný chrbát
- Načasovanie
- každý druhý deň
- Trvanie
- od 8. do 12. alebo 20. dňa po depilácii
Zdroj Ryu a kol. 2023 ↗
Myši C3H (samce, 7 týždňov), rany s priemerom 1,5 cm
hojenie rán, samotný peptid aj v kombinácii s kyselinou valproovou
100 µM roztok
- Podanie
- topicky, na ranu
- Načasovanie
- denne
- Trvanie
- 11 dní
Zdroj Lee a kol. 2015 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
U ľudí sa PTD-DBM v publikovaných štúdiách nepodával; údaje pochádzajú z ľudských a myších buniek a z pokusov na myšiach.
U myší, ktorým sa PTD-DBM nanášal na kožu, samostatne aj s kyselinou valproovou, zostala zachovaná normálna stavba kože s nezmeneným keratínom 14 a pigmentácia srsti bola normálna.
Bezpečnosť a farmakokinetika peptidu sa u ľudí v publikovaných prácach nehodnotili.
06Ako zapadá do celku
KY-19382 je malá molekula zo skupiny Kang-Yell Choia, ktorú autori opisujú ako napodobeninu PTD-DBM: tlmí funkciu CXXC5 a zároveň inhibuje GSK-3β. V bunkách úplne obnovil hladinu β-katenínu potlačenú dihydrotestosterónom a v kultúre vibrisových folikulov ich predlžovanie, čo PTD-DBM ani kyselina valproová samostatne nedosiahli. V pokusoch na myšiach podporila kombinácia PTD-DBM s kyselinou valproovou rast srsti účinnejšie než minoxidil.
Štúdie a zdroje
- Targeting of CXXC5 by a Competing Peptide Stimulates Hair Regrowth and Wound-Induced Hair Neogenesis. ↗J Invest Dermatol (open archive, full text read in a browser): CXXC5 upregulated in miniaturized follicles and arrector pili of balding scalps of 5 men with AGA, inverse to beta-catenin; peptide = protein transduction domain (PolyR), linker, CXXC5 DBM and FITC-lysine; in HFDPCs 2 µM PTD-DBM raised beta-catenin, ALP and PCNA, synergy with Wnt3a and VPA, disrupted Wnt3a-induced CXXC5–Dvl-1 binding, beta-catenin-dependent, also with 100 nM DHT; 7-week-old male C3H mice (n = 12 per group), daily topical 2 mM PTD-DBM and/or 500 mM VPA or 100 mM minoxidil for 28 days: all groups accelerated anagen, combination more hair regrowth than minoxidil (hair weight, follicle number, dermal thickness); FITC signal in stratum corneum and epidermis at 30 min, dermis at 2 h; 3-week-old C3H mice, 1 cm wounds, 2 mM PTD-DBM and/or 500 mM VPA daily: enhanced WIHN, new unpigmented hairs at day 25; skin architecture (keratin 14) and hair pigmentation normal.
- The Dishevelled-binding protein CXXC5 negatively regulates cutaneous wound healing. ↗Full text and Fig. 7A: PTD-DBM = RRRRRRRR (PTD) – GGGG (linker) – RKTGHQICKFRKC (DBM) – K-FITC; in human dermal fibroblasts 2 and 10 µM raised beta-catenin, alpha-SMA and collagen I and promoted migration; 7-week-old male C3H mice, full-thickness 1.5 cm wounds treated daily with 100 µM PTD-DBM and/or 500 mM VPA (or 100 µM EGF) for 11 days (n = 16 per group): synergistic acceleration of wound closure, re-epithelialization, collagen deposition, beta-catenin, keratin 14 and collagen I.
- CXXC5 Mediates DHT-Induced Androgenetic Alopecia via PGD(2). ↗Full text: PGD2 induced CXXC5 through BMP signalling in HaCaT cells; PTD-DBM 10 µM restored beta-catenin and PCNA suppressed by PGD2; 7-week-old C57BL/6N mice depilated and treated topically with 300 µL of 10 µg PGD2 or 10 mM PTD-DBM every other day from day 8 to day 12 or 20: PTD-DBM restored hair regrowth; WIHN in 3-week-old mice (20 µL of 10 mM PTD-DBM daily from day 7) restored; KY19382, a small-molecule mimetic of PTD-DBM inhibiting CXXC5 and GSK-3beta, fully restored DHT-suppressed beta-catenin and vibrissa elongation, unlike VPA or PTD-DBM; author K-Y Choi is CEO of CK Regeon.
- Adhesive Hydrogel Patch-Mediated Combination Drug Therapy Induces Regenerative Wound Healing through Reconstruction of Regenerative Microenvironment. ↗Mice: pyrogallol-functionalized hyaluronic acid patches loaded with PTD-DBM and/or VPA inhibited scar formation during wound healing, lowered alpha-SMA, raised stem cell markers CD105 and Nestin and induced collagen III.