01Čo je to
Kyselina urzodeoxycholová (UDCA, ursodiol), kyselina 3α,7β-dihydroxy-5β-cholánová, je hydrofilná žlčová kyselina, ktorá sa v malom množstve prirodzene nachádza v ľudskej žlči. Ako liek na predpis je registrovaná v EÚ vrátane Slovenska (napríklad Ursogrix 250 mg) aj v USA, kde ju na primárnu biliárnu cholangitídu FDA schválila v roku 1997 (URSO 250 a URSO Forte). Lieči primárnu biliárnu cholangitídu (PBC), rozpúšťa röntgenovo negatívne cholesterolové žlčové kamene, v USA chráni pred tvorbou kameňov pri rýchlom chudnutí a v EÚ lieči hepatobiliárne poruchy detí s cystickou fibrózou.
Pri PBC je UDCA štandardnou liečbou prvej voľby a jej použitie nie je časovo obmedzené. Po užití ústami sa vstrebe 60–90 % dávky; pečeň ju pri prvom prechode takmer celú vychytá, naviaže na glycín alebo taurín a vylúči do žlče, s ktorou sa potom opakovane vracia v enterohepatálnom obehu. Pri pravidelnom užívaní dosiahne jej podiel v žlči ustálený stav asi za 3 týždne, ani pri vysokých dávkach nepresiahne približne 60 % žlčových kyselín a jej biologický polčas je 3,5–5,8 dňa.
02Mechanizmus účinku
UDCA posúva zloženie žlčového fondu k hydrofilným žlčovým kyselinám a pri cholestáze pôsobí tromi hlavnými mechanizmami. Chráni bunky žlčovodov (cholangiocyty) pred poškodzujúcim účinkom hydrofóbnych žlčových kyselín, lebo mení zloženie zmiešaných miciel bohatých na fosfolipidy. Stimuluje vylučovanie žlče: cez vápnik a proteínkinázu C-alfa a cez kinázy p38 MAPK a Erk vkladá do kanalikulárnej membrány hepatocytov transportéry BSEP a MRP2. Hepatocyty chráni pred apoptózou vyvolanou žlčovými kyselinami, lebo brzdí zmenu priepustnosti mitochondriálnej membrány.
Pri žlčových kameňoch UDCA znižuje syntézu a vylučovanie cholesterolu v pečeni a jeho vstrebávanie v čreve. Cholesterol rozpúšťa v miceloch a navyše ho rozptyľuje vo forme tekutých kryštálov, takže zvyšuje koncentráciu, pri ktorej sa žlč cholesterolom presýti. Žlč presýtenú cholesterolom tak mení na žlč, ktorá ho udrží rozpustený, a cholesterolové kamene postupne rozpúšťa.
Okrem konjugácie sa UDCA v pečeni ani v sliznici čreva takmer nemení. Pri každom enterohepatálnom obehu črevné baktérie premenia malú časť dávky na kyselinu 7-ketolitocholovú a kyselinu litocholovú; 80 % kyseliny litocholovej odchádza stolicou a vstrebanú časť pečeň sulfátuje a vylúči do žlče. Z UDCA sa kyseliny litocholovej tvorí menej než z kyseliny chenodeoxycholovej. Po vysadení klesne koncentrácia UDCA v žlči asi za týždeň na 5–10 % ustálenej hodnoty.
03Účinky
Pri primárnej biliárnej cholangitíde zlepšuje UDCA pečeňové testy a predlžuje prežívanie bez transplantácie pečene. V americkej randomizovanej štúdii so 180 pacientmi znížila v dávke 13–15 mg/kg denne za dva roky podiel zlyhania liečby zo 47 % na 23 %. V kanadskej štúdii s 222 pacientmi klesli za dva roky pri 14 mg/kg jedenkrát denne aminotransferázy o 41 %, alkalická fosfatáza o 48 % a bilirubín o 17 %, kým pri placebe aminotransferázy stúpli o 6 % a bilirubín o 20 %.
V súhrnnej analýze troch randomizovaných štúdií s 548 pacientmi s PBC zlepšila dlhodobá liečba UDCA prežívanie bez transplantácie pečene oproti skupine, ktorá pôvodne dostávala placebo, najmä pri stredne ťažkom a ťažkom ochorení a v histologickom štádiu IV. V medzinárodnej kohorte Global PBC s 3902 pacientmi bolo desaťročné prežívanie bez transplantácie 79,7 % pri liečbe UDCA oproti 60,7 % bez nej (pomer rizík 0,46), v každom štádiu ochorenia aj u pacientov s neúplnou biochemickou odpoveďou.
V otvorenej randomizovanej štúdii s 96 pacientmi s PBC v úplnej biochemickej odpovedi nastal po znížení dávky na 10 mg/kg denne počas 12 mesiacov biochemický relaps u 2,9 % pacientov, pri 5 mg/kg denne u 19,4 % a pri štandardnej dávke u nikoho; po návrate k plnej dávke sa pečeňové testy znova upravili.
UDCA rozpúšťa cholesterolové žlčové kamene. Pri dávke okolo 10 mg/kg denne sa do dvoch rokov úplne rozpustia asi u 30 % neselektovaných pacientov s nekalcifikovanými kameňmi menšími než 20 mm, pri plávajúcich kameňoch s vysokým obsahom cholesterolu až u 50 % a pri kameňoch do 5 mm u 81 %. Pri rýchlom chudnutí tvorbe kameňov bráni: v randomizovanej štúdii s 1004 obéznymi pacientmi na 16-týždňovej diéte s 520 kcal denne vznikli kamene u 28 % pri placebe, u 3 % pri 600 mg denne a u 2 % pri 1200 mg denne.
Po bypasse žalúdka u pacientov s BMI 40 a viac vznikli v randomizovanej štúdii za 6 mesiacov žlčové kamene u 32 % pri placebe a u 2 % pri 600 mg UDCA denne. U detí s hepatobiliárnymi poruchami pri cystickej fibróze liečba začatá v ranom štádiu dokáže znížiť proliferáciu žlčovodov, zastaviť progresiu histologického poškodenia a dokonca zvrátiť hepatobiliárne zmeny; skúsenosti s touto liečbou presahujú 10 rokov.
Pri intrahepatálnej cholestáze v tehotenstve odporúča Society for Maternal-Fetal Medicine UDCA ako liek prvej voľby na príznaky matky. V metaanalýze individuálnych údajov 6974 žien z 34 štúdií bola UDCA v analýze randomizovaných štúdií spojená s nižším súhrnným výskytom mŕtvorodenia a predčasného pôrodu (upravený pomer šancí 0,60), kým v najväčšej samostatnej štúdii PITCHES so 605 ženami sa súhrnný perinatálny výsledok pri 500 mg dvakrát denne významne nezmenil.
Pri cholestatickom poškodení pečene po 17α-alkylovaných anabolických steroidoch sa UDCA používa ako podporná liečba. V prehľade 52 prípadov, najčastejšie po metyldrostanolóne, patrila spolu s liekmi proti svrbeniu a kortikosteroidmi medzi použité liečby a žiadny pacient nepotreboval transplantáciu. U 26-ročného muža s cholestázou po oxymetolóne 50 mg denne a testosterón-enantáte vysadili oba steroidy na 30. deň užívania a ako podpornú liečbu dostal UDCA a lieky proti svrbeniu; celkový bilirubín klesol do 57. dňa o 69,1 % a do 85. dňa o 91,5 %.
04Dávkovanie
UDCA je liek viazaný na lekársky predpis, ktorý sa dávkuje podľa indikácie, väčšinou podľa telesnej hmotnosti, a užíva sa s jedlom. Pri PBC sa liečba sleduje pečeňovými testami (ALT, AST, ALP, GGT, v USA aj bilirubín) každé 4 týždne počas prvých 3 mesiacov a potom každé 3 mesiace (EÚ) až 6 mesiacov (USA); pri rozpúšťaní kameňov sa ich veľkosť kontroluje ultrazvukom.
Jednotky
- mg/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti; napríklad 1 mg/kg pri 70 kg = 70 mg
Registrované dávkovanie
Slovensko · ŠÚKL, USA · FDA
Ursogrix 250 mg; URSO 250 a URSO Forte · primárna biliárna cholangitída
12–16 mg/kg denne (registračný text USA: 13–15 mg/kg)
- Podanie
- perorálne, s jedlom
- Načasovanie
- prvé 3 mesiace v rozdelených dávkach počas dňa, potom pri zlepšení pečeňových testov celá dávka večer; v USA v 2–4 dávkach
- Trvanie
- dlhodobo, bez časového obmedzenia
V štádiu IV so zvýšeným konjugovaným bilirubínom v sére sa začína polovičnou dávkou 6–8 mg/kg denne a zvyšuje sa pod kontrolou pečeňových testov.
Zdroje Ursogrix — SPC (ŠÚKL 2021) ↗ · URSO — registračný text FDA ↗
Slovensko · ŠÚKL, USA · FDA
Ursogrix 250 mg; ursodiol 300 mg (generické kapsuly v USA) · rozpúšťanie röntgenovo negatívnych cholesterolových kameňov do 2 cm vo funkčnom žlčníku; v EÚ aj pred litotripsiou a po nej
8–10 mg/kg denne
- Podanie
- perorálne, s jedlom
- Načasovanie
- EÚ: pri 2 kapsulách obe večer, pri 3–4 kapsulách ráno a večer, alebo celá dávka večer pred spaním; USA: v 2–3 dávkach
- Trvanie
- 6 mesiacov až 2 roky a ešte 3–4 mesiace po rozpustení kameňov
Zdroje Ursogrix — SPC (ŠÚKL 2021) ↗ · Ursodiol kapsuly — registračný text FDA ↗
USA · FDA
ursodiol 300 mg, kapsuly · prevencia tvorby žlčových kameňov u obéznych pacientov pri rýchlom úbytku hmotnosti
600 mg denne
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- 300 mg dvakrát denne
Slovensko · ŠÚKL
Ursogrix 250 mg · hepatobiliárne poruchy pri cystickej fibróze u detí a dospievajúcich od 6 do 18 rokov
20 mg/kg denne, podľa potreby až 30 mg/kg denne
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- v 2–3 dávkach
Skúmané dávky
Randomizovaná štúdia PITCHES, 605 tehotných s intrahepatálnou cholestázou
intrahepatálna cholestáza v tehotenstve
500 mg dvakrát denne (podľa lekára 500–2000 mg denne)
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- od zaradenia do pôrodu
Zdroj PITCHES 2019 ↗
Otvorená randomizovaná štúdia, 96 pacientov s PBC v úplnej biochemickej odpovedi
udržiavacia liečba PBC v remisii
10 mg/kg denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 12 mesiacov
Pri 10 mg/kg denne nastal biochemický relaps u 2,9 % pacientov, pri 5 mg/kg denne u 19,4 % a pri štandardných 13–15 mg/kg denne u nikoho.
Zdroj He a kol. 2026 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Najčastejším nežiaducim účinkom je kašovitá stolica alebo hnačka; pri hnačke sa dávka znižuje a pri pretrvávajúcej sa liečba prerušuje. Americký registračný text uvádza s frekvenciou aspoň 1 % aj nepríjemný pocit a bolesť brucha, nevoľnosť, svrbenie, vyrážku a vypadávanie vlasov. Medzi veľmi zriedkavé patrí kalcifikácia žlčových kameňov, žihľavka a pri liečbe PBC silná bolesť v pravom podrebrí.
Pri pokročilej PBC sa vo veľmi zriedkavých prípadoch zhoršila (dekompenzovala) cirhóza pečene, ktorá po prerušení liečby čiastočne ustúpila. Na začiatku liečby PBC sa zriedka zosilní svrbenie; vtedy sa dávka môže znížiť na 250 mg denne a potom postupne zvyšovať. Kontraindikáciami sú akútny zápal žlčníka alebo žlčových ciest, obštrukcia žlčových ciest, opakované žlčníkové koliky, kalcifikované röntgenovo kontrastné kamene, porucha kontraktility žlčníka a u detí s biliárnou atréziou neúspešná portoenterostómia.
V dlhodobej randomizovanej štúdii so 150 pacientmi s primárnou sklerotizujúcou cholangitídou sa pri vysokej dávke 28–30 mg/kg denne, približne dvojnásobku bežnej dávky, pečeňové testy zlepšili, no riziko cirhózy, varixov, cholangiokarcinómu, transplantácie alebo úmrtia bolo 2,3-krát vyššie než pri placebe. Závažné nežiaduce udalosti malo 63 % liečených oproti 37 % pri placebe a slovenský registračný text toto použitie mimo schválených indikácií uvádza ako spojené s vyšším výskytom závažných nežiaducich účinkov.
U pacientov so zúžením alebo stázou čreva, napríklad po črevných anastomózach alebo pri Crohnovej chorobe, sa zriedka vytvorili v čreve konkrementy (bezoáre), ktoré spôsobili obštrukciu a vyžiadali si operáciu. Kolestyramín, kolestipol a antacidá s hydroxidom hlinitým viažu UDCA v čreve, preto sa užívajú s odstupom aspoň 2 hodín. UDCA môže ovplyvniť vstrebávanie cyklosporínu, znížiť vstrebávanie ciprofloxacínu a znížiť hladinu nitrendipínu; estrogény, hormonálna antikoncepcia a klofibrát zvyšujú vylučovanie cholesterolu do žlče a pôsobia proti rozpúšťaniu kameňov.
V štúdiách na zvieratách mala UDCA v skorej fáze gravidity škodlivé účinky na plod (malformácie chvosta u potkanov pri 2000 mg/kg, embryotoxicitu u králikov od 100 mg/kg), preto sa v tehotenstve podáva len pri nevyhnutnej potrebe; do materského mlieka prechádza vo veľmi malom množstve. V dvojročnej štúdii na potkanoch kmeňa Sprague-Dawley pri dávkach 50, 250 a 1000 mg/kg denne pribúdali s dávkou feochromocytómy drene nadobličiek u samcov aj samíc a v celoživotnej štúdii (126–138 týždňov) pri najvyššej dávke 300 mg/kg denne u samíc. U myší kmeňa CD-1 pri dávkach do 1000 mg/kg denne a u potkanov kmeňa Fischer 344 pri dávkach do 300 mg/kg denne počas dvoch rokov nádory nepribudli. Európsky registračný text hodnotí dlhodobé štúdie na myšiach a potkanoch ako bez karcinogénneho potenciálu.
06Ako zapadá do celku
TUDCA je taurínový konjugát UDCA: pečeň UDCA bežne naviaže na glycín alebo taurín, takže v žlči vzniká aj TUDCA. V skríženej štúdii s 12 ženami s PBC sa pri rovnakej dávke 750 mg denne TUDCA vstrebávala lepšie a menej sa menila na hydrofóbnejšie metabolity vrátane kyseliny litocholovej než UDCA. Pri cholestáze po 17α-alkylovaných anabolických steroidoch je UDCA súčasťou podpornej liečby spolu s vysadením steroidu.
Štúdie a zdroje
- Ursogrix 250 mg tvrdé kapsuly (kyselina urzodeoxycholová) — ŠÚKL product page with the Slovak summary of product characteristics (registration 43/0231/20-S, AS Grindeks) ↗ŠÚKL product page (prescription-only, mutual-recognition procedure, first registration 15 October 2020) with the SmPC revised 12/2021: gallstone dissolution 8–10 mg/kg/day with food (2 capsules in the evening, 3–4 capsules morning and evening, or the whole dose in the evening before bed) for 6 months to 2 years plus 3–4 months after dissolution; PBC 12–16 mg/kg/day, divided for the first 3 months, then once in the evening if liver function improves, stage IV with raised conjugated bilirubin starting at half the dose (6–8 mg/kg/day), not time-limited; cystic fibrosis aged 6–18 years 20 mg/kg/day in 2–3 doses, up to 30 mg/kg/day; liver tests every 4 weeks for 3 months, then every 3 months; contraindications; adverse effects (diarrhoea common; very rare stone calcification, decompensation of cirrhosis in advanced PBC, right upper abdominal pain in PBC, urticaria); interactions (bile-acid sequestrants and aluminium antacids 2 h apart, ciclosporin absorption affected, ciprofloxacin, nitrendipine, oestrogens, clofibrate); high doses of 28–30 mg/kg/day in PSC linked to more serious adverse events; PK (60–80 % absorbed, steady state about 3 weeks, at most about 60 % of bile acids, biological T½ 3.5–5.8 days); rat tail malformations at 2,000 mg/kg, rabbit embryotoxicity from 100 mg/kg; no carcinogenic potential in long-term mouse and rat studies.
- URSO 250 and URSO Forte (ursodiol) tablets, for oral use — US prescribing information (Allergan) ↗DailyMed SPL version 19, label text effective 12 January 2023; initial US approval 1997: PBC 13–15 mg/kg/day in 2–4 divided doses with food; liver tests monthly for 3 months, then every 6 months; adverse reactions ≥1 % (abdominal discomfort and pain, alopecia, diarrhoea, nausea, pruritus, rash); enteroliths; US trial (180 patients, treatment failure 23 % vs 47 % at 2 years) and Canadian trial (222 patients, 14 mg/kg once daily: bilirubin −17 % vs +20 %, transaminases −41 % vs +6 %, ALP −48 % vs −6 %); 2-year Fischer 344 rat study up to 300 mg/kg/day not tumorigenic; lifespan (126–138 weeks) Sprague-Dawley rat study at 33–300 mg/kg/day with adrenal pheochromocytomas in females of the highest dose group.
- Ursodiol capsules USP, 300 mg — US prescribing information (Actavis Pharma) ↗DailyMed SPL version 15, label text effective 31 July 2023: radiolucent gallstones under 20 mm 8–10 mg/kg/day in 2–3 doses; prevention of gallstones in rapid weight loss 600 mg/day (300 mg twice daily); about 90 % absorbed; suppression of hepatic cholesterol synthesis and secretion and of intestinal cholesterol absorption, liquid-crystal dispersion; complete dissolution in about 30 % of unselected patients, up to 50 % with floating stones, 81 % with stones up to 5 mm; bacterial 7-keto-lithocholic and lithocholic acid, sulfation; 2-year studies in CD-1 mice and Sprague-Dawley rats at 50, 250 and 1,000 mg/kg/day: not tumorigenic in mice, dose-related adrenal pheochromocytomas in male and female rats; enteroliths.
- EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. ↗European guideline: licensed therapies for PBC are ursodeoxycholic acid and obeticholic acid; structured, life-long and individualised care.
- Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited. ↗Review: protection of cholangiocytes against hydrophobic bile acids, stimulation of hepatobiliary secretion via Ca2+/PKC-alpha, p38 MAPK and Erk with insertion of BSEP and MRP2, anti-apoptotic action via the mitochondrial membrane permeability transition; PBC 13–15 mg/kg/day.
- Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. ↗Pooled data of three RCTs (273 UDCA, 275 placebo): transplant-free survival improved with UDCA, mainly with bilirubin 1.4–3.5 or above 3.5 mg/dl and in histological stage IV.
- Ursodeoxycholic acid therapy and liver transplant-free survival in patients with primary biliary cholangitis. ↗Global PBC Study Group cohort of 3,902 patients: 10-year transplant-free survival 79.7 % with UDCA vs 60.7 % without (HR 0.46), in all stages and in incomplete biochemical responders (HR 0.56).
- Dose Reduction of Ursodeoxycholic Acid in Primary Biliary Cholangitis Patients With Complete Biochemical Response: An Open-Label Randomized Clinical Trial. ↗Open-label RCT, 96 PBC patients in complete biochemical response: 13–15 vs 10 vs 5 mg/kg/day for 12 months, relapse 0 %, 2.9 % and 19.4 %; liver tests recovered on the standard dose; no severe adverse events.
- High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis. ↗RCT, 150 PSC patients, 28–30 mg/kg/day, stopped after 6 years for futility: liver tests improved, primary endpoint risk 2.3 times higher than placebo, serious adverse events 63 % vs 37 %.
- Prophylaxis against gallstone formation with ursodeoxycholic acid in patients participating in a very-low-calorie diet program. ↗RCT, 1,004 patients with BMI ≥ 38 on a 16-week 520-kcal diet: gallstones in 28 % on placebo, 8 % on 300 mg, 3 % on 600 mg and 2 % on 1,200 mg/day.
- A multicenter, placebo-controlled, randomized, double-blind, prospective trial of prophylactic ursodiol for the prevention of gallstone formation following gastric-bypass-induced rapid weight loss. ↗RCT after gastric bypass, BMI ≥ 40, 6 months: gallstones in 32 %, 13 %, 2 % and 6 % with placebo, 300, 600 and 1,200 mg/day.
- Ursodeoxycholic acid versus placebo in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy (PITCHES): a randomised controlled trial. ↗RCT, 605 women: 500 mg twice daily, adjustable from 1 to 4 tablets a day, until birth; composite perinatal outcome 23 % vs 27 % (aRR 0.85, not significant); no serious adverse events related to treatment.
- Ursodeoxycholic acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a systematic review and individual participant data meta-analysis. ↗IPD meta-analysis of 6,974 women in 34 studies: in randomised trials UDCA was associated with a lower composite of stillbirth and preterm birth (aOR 0.60).
- Society for Maternal-Fetal Medicine Consult Series #53: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Replaces Consult #13, April 2011. ↗SMFM recommendation: ursodeoxycholic acid as the first-line agent for maternal symptoms of intrahepatic cholestasis of pregnancy (GRADE 1A).
- Androgenic anabolic steroid-induced liver injury: two case reports assessed for causality by the updated Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) score and a comprehensive review of the literature. ↗Two cases and 50 published cases of AAS liver injury, methyldrostanolone most common: bland canalicular cholestasis, kidney injury in 43 %; treatments included antipruritics, ursodeoxycholic acid and corticosteroids; no deaths or transplants.
- Oxymetholone-Associated Cholestatic Drug-Induced Liver Injury With Profound Hyperbilirubinaemia: A Longitudinal Case Report. ↗Case report: 26-year-old man on oral oxymetholone 50 mg/day with testosterone enanthate 250 mg/week, presenting on day 29; both withdrawn on day 30, ursodeoxycholic acid and antipruritics as supportive care; total bilirubin (peak 24.6 mg/dl) −69.1 % by day 57 and −91.5 % by day 85.
- Differences in the metabolism and disposition of ursodeoxycholic acid and of its taurine-conjugated species in patients with primary biliary cirrhosis. ↗Randomized crossover, 12 women with PBC, TUDCA and UDCA 750 mg/day for 2 months each: TUDCA better absorbed, less biotransformation, lithocholic acid higher during UDCA.