01Čo je to
ACE-031, medzinárodným nechráneným názvom ramatercept, je dimérna fúzna bielkovina zložená z fragmentu ľudského aktivínového receptora typu IIB, teda ACVR2B, spojeného s Fc časťou ľudského imunoglobulínu G1. Je to rozpustná forma receptora, ktorá sa v tele nechová ako receptor na povrchu bunky, ale ako záchytná pasca pre jeho ligandy.
Vyvíjala ju spoločnosť Acceleron Pharma s cieľom liečiť myopatie, predovšetkým Duchennovu muskulárnu dystrofiu. Klinický program prešiel fázou 1 u zdravých dobrovoľníčok a fázou 2 u chlapcov s Duchennovou muskulárnou dystrofiou, obe štúdie fázy 2 však boli ukončené pred plánovaným koncom pre bezpečnostné údaje zistené v ich priebehu. Registráciu liek nezískal v žiadnej krajine.
V Prohibited List Svetovej antidopingovej agentúry na rok 2026 je ACE-031 menovaný priamo, a to ako príklad návnadového aktivínového receptora v triede S4.3, ktorá zahŕňa látky zabraňujúce aktivácii aktivínového receptora IIB. Trieda je zakázaná vždy, v súťaži aj mimo nej, a látky v triedach S4.3 a S4.4 nie sú špecifikované látky. Do rovnakej triedy patria aj protilátky proti aktivínovému receptoru IIB, napríklad bimagrumab, a inhibítory myostatínu vrátane bielkovín viažucich myostatín, ako sú folistatín a propeptid myostatínu.
Príbuznou fúznou bielkovinou s rovnakým stavebným princípom je luspatercept, ktorý registráciu získal; antidopingový zoznam ho vedie inde, v triede S2.1.4 medzi inhibítormi signalizácie transformujúceho rastového faktora beta. Spoločný základ oboch molekúl je prakticky významný: metódu vyvinutú na detekciu luspaterceptu v ľudskom sére sa podarilo použiť aj na detekciu látky predávanej ako ACE-031.
02Mechanizmus účinku
Myostatín, systematicky GDF-8, je negatívny regulátor svalovej masy. Viaže sa na aktivínový receptor typu IIB na povrchu svalovej bunky a cez túto receptorovú dvojicu zapína signalizáciu Smad2 a Smad3, ktorá rast svalu tlmí. Na ten istý receptor sa viažu aj ďalšie ligandy z rodiny transformujúceho rastového faktora beta vrátane aktivínov, ktoré pôsobia v rovnakom smere.
ACE-031 do tejto dráhy zasahuje mimo bunky. Ako rozpustná forma receptora má zachovanú väzbovú časť, ale chýba jej membránové ukotvenie aj signálna časť, takže ligand zachytí a odvedie ho z hry: myostatín a ďalšie negatívne regulátory svalovej masy sa naviažu na pascu namiesto na skutočný receptor na bunke, a signál, ktorý by rast tlmil, nevznikne. Výsledkom je uvoľnenie brzdy, nie pridanie anabolického signálu — to je rozdiel oproti androgénom aj oproti rastovým faktorom.
Fc časť ľudského IgG1 má v molekule inú úlohu než väzbovú: predlžuje čas, ktorý bielkovina v cirkulácii vydrží, podobne ako u terapeutických protilátok. V štúdii fázy 1 u zdravých dobrovoľníčok bol priemerný polčas 10 až 15 dní a priemerné AUC aj maximálna koncentrácia stúpali s dávkou lineárne, čo zodpovedá tomuto stavebnému riešeniu a vysvetľuje, prečo klinické režimy podávali látku v intervaloch dvoch až štyroch týždňov.
Keďže aktivínový receptor IIB nie je výhradne svalový, dráha zasahuje aj iné tkanivá. V štúdii fázy 1 sa zmenili sérové markery takým spôsobom, že autori z nich odvodili vplyv aj na metabolizmus kosti a tuku, a v štúdii fázy 2 u chlapcov s dystrofiou šli v rovnakom smere trendy v hustote kostného minerálu a v tukovej mase. Práve táto šírka pôsobenia je kontext, v ktorom sa objavili nežiaduce účinky mimo svalu, ktoré program zastavili.
03Účinky
U ľudí je prvou doloženou prácou dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia s jednou stúpajúcou dávkou u 48 zdravých dobrovoľníčok po menopauze, ktoré boli v pomere 3:1 randomizované na jednu dávku ACE-031 v rozsahu 0,02 až 3 mg/kg podkožne alebo na placebo. U žien v skupine s dávkou 3 mg/kg stúpla na 29. deň celková telová tukuprostá masa o 3,3 % meraná dvojenergiovou rentgenovou absorpciometriou (p = 0,03) a objem svalu stehna o 5,1 % meraný magnetickou rezonanciou (p = 0,03). Zmeny sérových markerov podľa autorov svedčili aj o vplyve na metabolizmus kosti a tuku. Záver štúdie bol, že jednorazová dávka bola vo všeobecnosti dobre tolerovaná a viedla k prírastku svalovej masy u zdravých žien po menopauze.
U pacientov sa látka skúmala v randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii so stúpajúcimi dávkami u chodiacich chlapcov s Duchennovou muskulárnou dystrofiou, ktorým sa podávala podkožne každé dva až štyri týždne. Primárnym cieľom bolo hodnotenie bezpečnosti. V skupinách s ACE-031 sa prejavil trend k udržaniu vzdialenosti v šesťminútovom teste chôdze oproti poklesu v placebovej skupine, rozdiel však nedosiahol štatistickú významnosť; ďalšie trendy boli nárast tukuprostej telovej masy a hustoty kostného minerálu a pokles tukovej masy. Autori uzavreli, že látka preukázala trendy vo farmakodynamických ukazovateľoch a že inhibícia myostatínu je pri tejto chorobe nadejný liečebný prístup.
Rozsah doloženého účinku je teda rozdielny v oboch populáciách a je dôležité ich nezamieňať. U zdravých žien po menopauze ide o zmerané a štatisticky významné prírastky tukuprostej masy a objemu svalu po jednej dávke; u chlapcov s dystrofiou ide o trendy vo funkčnom aj kompozičnom ukazovateli, ktoré štatistickú významnosť nedosiahli, a to v štúdii, ktorá bola ukončená skôr, než prešla celým plánom dávkovania.
04Dávkovanie
Všetky dávky nižšie sú dávky z klinických štúdií, teda to, čo podávali skúšajúci podľa plánu štúdie. Registrovaná dávka pre ACE-031 neexistuje, pretože liek registráciu nezískal, a rozsah hlásenej nemedicínskej praxe nie je publikovaný v žiadnom zdroji, ktorý by sa dal citovať.
Jednotky
- mg/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti; napríklad 1 mg/kg pri 70 kg = 70 mg
Skúmané dávky
Fáza 1, 48 zdravých dobrovoľníčok po menopauze, randomizácia 3:1 oproti placebu
bezpečnosť, farmakokinetika a farmakodynamika jednej stúpajúcej dávky
0,02–3 mg/kg v jednej dávke
- Podanie
- subkutánne
- Trvanie
- jednorazovo, hodnotenie na 29. deň
Zdroje Attie a kol. 2013 ↗ · ClinicalTrials.gov NCT00755638 ↗
Fáza 2, chodiaci chlapci s Duchennovou muskulárnou dystrofiou
bezpečnosť, farmakokinetika a farmakodynamika pri opakovanom podávaní
0,5 mg/kg každé 4 týždne alebo 1,0 mg/kg každé 2 týždne
- Podanie
- subkutánne
- Trvanie
- 12 týždňov; štúdia bola ukončená pre bezpečnostné údaje zistené v jej priebehu
Zdroje Campbell a kol. 2017 ↗ · ClinicalTrials.gov NCT01099761 ↗
Fáza 2, rozšírená štúdia u chlapcov s Duchennovou muskulárnou dystrofiou
dlhšie podávanie po úvodnej štúdii
0,5 mg/kg každé 4 týždne, do 1,0 mg/kg každé 2 týždne alebo do 2,5 mg/kg každé 4 týždne
- Podanie
- subkutánne
- Trvanie
- plánovaných 24 týždňov; štúdia bola ukončená pre bezpečnostné údaje zistené v jej priebehu
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
ACE-031 prešiel u ľudí fázou 1 a fázou 2: jednou stúpajúcou dávkou 0,02 až 3 mg/kg u 48 zdravých dobrovoľníčok po menopauze a opakovaným podávaním u chodiacich chlapcov s Duchennovou muskulárnou dystrofiou. Obe štúdie fázy 2 boli ukončené pre predbežné bezpečnostné údaje a registráciu látka nezískala.
Dôvod, prečo sa klinický program zastavil, je doložený a je to najpodstatnejší fakt o bezpečnosti tejto látky. V randomizovanej placebom kontrolovanej štúdii u chodiacich chlapcov s Duchennovou muskulárnou dystrofiou nebola látka spojená so závažnými ani ťažkými nežiaducimi udalosťami, štúdia však bola po druhom dávkovacom režime ukončená pre možné bezpečnostné obavy: krvácanie z nosa a telangiektázie, teda rozšírené drobné cievky v koži a na slizniciach. Autori uviedli, že k rozhodnutiu ukončiť štúdiu prispeli nežiaduce udalosti nesúvisiace so svalom. Registre oboch štúdií fázy 2 uvádzajú ako dôvod ukončenia predbežné bezpečnostné údaje.
Tento nález je mechanisticky zrozumiteľný a práve preto ho netreba zužovať na sval: aktivínový receptor IIB a ligandy z rodiny transformujúceho rastového faktora beta pôsobia aj v cievnej stene, takže zasiahnutie tejto dráhy sa môže prejaviť na cievach. V štúdii u zdravých dobrovoľníčok po menopauze boli nežiaduce udalosti po jednej dávke mierne a zahŕňali erytém v mieste vpichu.
Mimo týchto dvoch programov nie je bezpečnosť ACE-031 u ľudí charakterizovaná. Dlhodobé podávanie u ľudí sa nedokončilo a iná klinická štúdia s touto látkou nebola publikovaná, takže o účinkoch dlhších než 12 týždňov v cieľovej populácii a o čomkoľvek u zdravých dospelých nad rámec jednej dávky nemá archív podklad.
Samostatným doloženým zistením je, čo sa pod týmto názvom predáva. Antidopingové laboratórium analyzovalo 14 produktov predávaných ako ACE-031 gélovou elektroforézou a westernovým prenosom. Len 12 z nich obsahovalo bielkovinu reagujúcu s protilátkou proti ACVR2B, a delenie v SDS-PAGE ukázalo, že týchto 12 obsahovalo okrem hlavnej zložky s hmotnosťou približne 58,4 kDa aj mnoho ďalších bielkovín. Hmotnostná spektrometria a imunoblot potom zistili, že 12 produktov obsahovalo celý ľudský aktivínový receptor IIB namiesto ACE-031, a neprítomnosť fúznej bielkoviny s Fc časťou ďalej potvrdil test s proteázou IdeS, ktorá tieto produkty neštiepila. Zodpovedá to inej molekule, než akú opisuje názov na obale.
Autori tej istej práce uviedli, že podanie takto predávaných produktov ľuďom nebolo eticky ospravedlniteľné, a detekciu preto skúšali na potkanoch: v potkaních sérach bola látka zistiteľná do 48 hodín po podaní, pričom pri dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti, ktorú označili za relatívne vysokú, môže byť okno detekcie u ľudí odlišné aj pre rozdiely v metabolizme.
ACE-031 je menovaný v triede S4.3 Prohibited List Svetovej antidopingovej agentúry na rok 2026 ako príklad návnadového aktivínového receptora. Trieda je zakázaná vždy, v súťaži aj mimo nej, a látky v triedach S4.3 a S4.4 nie sú špecifikované látky. Zoznam platí od 1. januára 2026.
06Ako zapadá do celku
ACE-031 je v archíve jediná látka, ktorá na svalovú masu pôsobí odbrzdením myostatínovej dráhy. Všetko ostatné v tejto oblasti pridáva signál: androgénne anabolické steroidy cez androgénový receptor, somatropín cez os rastového hormónu, analógy IGF-1 cez receptor IGF-1 a MGF cez dráhu domény E. Dve brzdy a dva plynové pedále sú odlišné body vstupu do tej istej svalovej bilancie, a práve preto sa ACE-031 v antidopingovom zozname nachádza v inej triede než rastové faktory: tie sú v S2.3, látky zabraňujúce aktivácii aktivínového receptora IIB v S4.3.
V samotnej myostatínovej triede ho antidopingový zoznam stavia vedľa protilátok proti aktivínovému receptoru IIB, napríklad bimagrumabu, a vedľa bielkovín viažucich myostatín, ako sú folistatín a propeptid myostatínu. Luspatercept je jeho najbližší príbuzný, ktorý registráciu získal, a zoznam ho pre jeho indikáciu vedie medzi inhibítormi signalizácie transformujúceho rastového faktora beta v triede S2.1.4.
Z klinického hľadiska je ACE-031 príklad látky, ktorej farmakodynamika u ľudí funguje a napriek tomu sa program zastavil. Zmeraný prírastok tukuprostej masy a objemu svalu po jednej dávke je doložený, a rovnako doložené je krvácanie z nosa a telangiektázie, ktoré viedli k ukončeniu štúdií u chlapcov s dystrofiou. Oba fakty patria k tejto látke súčasne.
Štúdie a zdroje
- A single ascending-dose study of muscle regulator ACE-031 in healthy volunteers. ↗Muscle Nerve 2013 Mar;47(3):416-23. ACE-031 is a soluble form of activin receptor type IIB (ActRIIB) that promotes muscle growth by binding to myostatin and other negative regulators of muscle mass. A double-blind, placebo-controlled study evaluated the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of ACE-031 in 48 healthy postmenopausal women randomised 3:1 to one dose of ACE-031 (0.02–3 mg/kg subcutaneously) or placebo. ACE-031 was generally well tolerated; adverse events included injection site erythema. Mean AUC(0-inf) and Cmax increased linearly with dose and mean half-life was 10–15 days. Statistically significant increases in mean total body lean mass (3.3 %; P = 0.03, by DXA) and thigh muscle volume (5.1 %; P = 0.03, by MRI) were observed at day 29 in the 3 mg/kg group, and statistically significant changes in serum biomarkers suggested ACE-031 also improved bone and fat metabolism. Conclusion: single-dose treatment was generally well tolerated and resulted in increases in muscle mass in healthy postmenopausal women.
- Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy: Results of a randomized, placebo-controlled clinical trial. ↗Muscle Nerve 2017 Apr;55(4):458-464. ACE-031 is a fusion protein of activin receptor type IIB and IgG1-Fc which binds myostatin and related ligands, aiming to disrupt the inhibitory effect on muscle development as a potential therapy for myopathies such as Duchenne muscular dystrophy. ACE-031 was administered subcutaneously every 2–4 weeks to DMD boys in a randomised, double-blind, placebo-controlled, ascending-dose trial whose primary objective was safety evaluation, with pharmacokinetics and pharmacodynamics as secondary objectives. ACE-031 was not associated with serious or severe adverse events; the study was stopped after the second dosing regimen due to potential safety concerns of epistaxis and telangiectasias. A trend for maintenance of the 6-minute walk test distance in the ACE-031 groups compared with a decline in the placebo group (not statistically significant) was noted, as was a trend for increased lean body mass and bone mineral density and reduced fat mass. The authors conclude that ACE-031 demonstrated trends for pharmacodynamic effects on lean mass, fat mass, BMD and 6MWT, that non-muscle-related adverse events contributed to the decision to discontinue the study, and that myostatin inhibition is a promising therapeutic approach for DMD.
- Gel Electrophoretic Detection of Black Market ACE-031. ↗Drug Test Anal 2025 Oct;17(10):1934-1946, from the Seibersdorf doping control laboratory and the German Sport University Cologne. ACE-031 (ramatercept) is a dimeric fusion protein consisting of a human activin receptor IIB (ACVR2B) fragment linked to an Fc part of human IgG1, banned under the WADA list (the paper cites chapter S4.3 of the 2024 List). While not pharmaceutically approved, it is sold outside registration. Of 14 tested products, only 12 contained an ACVR2B-immunoreactive protein; SDS-PAGE showed those 12 contained many other proteins in addition to the main compound at about 58.4 kDa; mass spectrometry and immunoblotting revealed the 12 products contained the full-length human activin receptor IIB instead of ACE-031, and the absence of an Fc-fusion protein was further confirmed by treatment with IdeS protease, which was unable to cleave the products. The protocol the authors developed to detect luspatercept (another ACVR2B-Fc fusion protein) in human serum could also be applied to these products. Because administering such products to human subjects was not ethically justifiable, a study was conducted with rats: in rat serum the substance was detectable up to 48 h post administration, though because of the relatively high dose applied (10 mg/kg body weight) and possible differences in metabolism the detection window may differ in humans.
- A Safety, Tolerability, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Study of ACE-031 (ActRIIB-IgG1) in Healthy Postmenopausal Volunteers — ClinicalTrials.gov NCT00755638 ↗Phase 1, status completed, no stop reason. Intervention: a single subcutaneous dose of ACE-031. The registry record for the single-ascending-dose study published as Attie 2013; its own title names the population as healthy postmenopausal volunteers.
- Study of ACE-031 in Subjects With Duchenne Muscular Dystrophy — ClinicalTrials.gov NCT01099761 ↗Phase 2, status terminated, reason given as 'Based on preliminary safety data.' Interventions: ACE-031 0.5 mg/kg subcutaneously once every 4 weeks for 12 weeks; ACE-031 1.0 mg/kg subcutaneously once every 2 weeks for 12 weeks; matching volume placebo subcutaneously every 2 or 4 weeks for 12 weeks. The registry record for the randomised placebo-controlled trial published as Campbell 2017, and the source of the two dose regimens the publication refers to as the first and second dosing regimen.
- Extension Study of ACE-031 in Subjects With Duchenne Muscular Dystrophy — ClinicalTrials.gov NCT01239758 ↗Phase 2 extension, status terminated, reason given as 'This study was terminated based on preliminary safety data.' Interventions: ACE-031 0.5 mg/kg subcutaneously once every 4 weeks for 24 weeks; up to 1.0 mg/kg subcutaneously once every 2 weeks for 24 weeks; up to 2.5 mg/kg subcutaneously once every 4 weeks for 24 weeks.
- World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026 ↗S4 Hormone and metabolic modulators, prohibited at all times, in and out of competition; prohibited substances in classes S4.1 and S4.2 are Specified Substances while those in S4.3 and S4.4 are non-Specified Substances. S4.3 Agents preventing activin receptor IIB activation, including but not limited to activin A-neutralizing antibodies; activin receptor IIB competitors such as decoy activin receptors (e.g. ACE-031); anti-activin receptor IIB antibodies (e.g. bimagrumab); and myostatin inhibitors such as agents reducing or ablating myostatin expression, myostatin-binding proteins (e.g. follistatin, myostatin propeptide) and myostatin- or precursor-neutralizing antibodies (e.g. apitegromab, domagrozumab, landogrozumab, stamulumab). S2.1.4 lists transforming growth factor beta (TGF-beta) signalling inhibitors, e.g. luspatercept, in a different class, and S2.3 covers growth factors and growth factor modulators including IGF-1 and its analogues and mechano growth factors. The List comes into effect on 1 January 2026.