Nefiracetam

01Čo je to

Nefiracetam, N-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-oxopyrolidín-1-yl)acetamid (DM-⁠9384), je pyrolidónový nootropný derivát z rodiny racetamov, ktorý vyvinula japonská spoločnosť Daiichi Seiyaku na liečbu následkov cievnych mozgových príhod. V USA bol v roku 1999 vo fáze 2 pri psychických príznakoch po mozgovej príhode a pri demencii Alzheimerovho typu a v Číne sa dokončili klinické štúdie pre registráciu. Japonskú žiadosť o registráciu spoločnosť stiahla v roku 2002.

02Mechanizmus účinku

Nefiracetam zosilňuje vápnikové kanály neurónov. V bunkách NG108-⁠15 zdvojnásobil v koncentrácii 1 µM prúdy cez vápnikové kanály typu L a urýchlil obnovu kanálov typu N po ich útlme inhibičnými G-proteínmi Go/Gi; podobný, menej výrazný účinok mal aniracetam, kým piracetam a oxiracetam ho nemali. Účinok napodobňovali analógy cAMP a bunky po toxíne čierneho kašľa na nefiracetam nereagovali.

V kultúrach potkaních kortikálnych neurónov zosilnil nefiracetam už v koncentrácii 1 nM prúdy nikotínových acetylcholínových receptorov typu α4β2 na 200–⁠300 % kontroly, a to cez stimulačné G-proteíny Gs; závislosť od dávky mala zvonovitý tvar a ľudské receptory α4β2 exprimované v bunkách HEK naopak tlmil. V kultúrach potkaních neurónov zosilnil aj prúdy receptorov NMDA až na 170 % pri 10 nM cez glycínové väzbové miesto, aktiváciu proteínkinázy Cα a zmiernenie napäťovo závislého horčíkového bloku, kým prúdy receptorov AMPA a kainátových receptorov nezmenil.

U zdravých japonských mužov sa nefiracetam po jednorazových dávkach 10–⁠200 mg rýchlo vstrebal a kinetika bola lineárna; po 200 mg dosiahol maximum za 1,6 hodiny s polčasom 3,9 hodiny. Pri dávke 200 mg trikrát denne nastal rovnovážny stav do 7 dní bez významného hromadenia, jedlo vstrebávanie oddialilo a v nezmenenej podobe sa močom vylúčilo do 24 hodín menej než 10 % dávky. Hlavným metabolitom je 5-hydroxynefiracetam, ktorý v ľudských pečeňových mikrozómoch vzniká najmä cez CYP3A4 a v menšej miere cez CYP1A2.

03Účinky

V randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii so 159 pacientmi s veľkou depresiou do troch mesiacov po mozgovej príhode dosiahli odpoveď viac ako 70 % a remisiu viac ako 40 % pacientov s nefiracetamom aj s placebom. U najťažšie depresívnych pacientov v hornej pätine skóre HAM-⁠D zlepšila dávka 900 mg denne depresiu významne viac než 600 mg alebo placebo.

V štúdii so 70 pacientmi s depresiou a apatiou po mozgovej príhode, ktorí aspoň štyri týždne dostávali placebo alebo 600 či 900 mg denne, zmenšila dávka 900 mg apatiu významne viac než 600 mg alebo placebo. V štúdii s 13 randomizovanými pacientmi s apatiou po mozgovej príhode kleslo skóre apatie po 12 týždňoch v celej skupine v priemere o 7 bodov a rozdiel medzi nefiracetamom v dávke 900 mg denne a placebom nebol štatisticky významný. U 14 pacientov s chronickými následkami mozgovej trombózy sa po podaní nefiracetamu zmiernili odchýlky evokovaných potenciálov P3 a N1, ktoré súviseli s mierou poruchy duševných funkcií.

U potkanov s infúziou β-amyloidu (1–⁠42) do mozgových komôr zlepšil nefiracetam v dávkach 1–⁠10 mg/kg perorálne spontánne striedanie v Y-bludisku, priestorovú a pracovnú pamäť vo vodnom bludisku a pasívne vyhýbanie a dávka 3 mg/kg u nich zvýšila aktivitu cholínacetyltransferázy v hipokampe. U starších králikov zlepšila dávka 10 mg/kg podmieňovanie žmurkacieho reflexu, ak bol u nich zachovaný hipokampus.

U potkanov nefiracetam v dávke 9 mg/kg intraperitoneálne zabránil anterográdnej aj retrográdnej amnézii po propofole bez vplyvu na priebeh anestézie. Po trvalom uzávere strednej mozgovej tepny u potkanov znížila intravenózna dávka 30 mg/kg podaná pred prvým záchvatom počet a trvanie nekonvulzívnych záchvatov a v kultúrach neurónov chránil nefiracetam v koncentráciách 5–⁠500 nM pred zánikom buniek vyvolaným veratridínom.

04Dávkovanie

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Nefiracetam dospel v Japonsku do fázy 3 u pacientov s následkami mozgového infarktu; žiadosť o registráciu výrobca stiahol v roku 2002 pre nedostatočnú účinnosť v opakovanej štúdii. V publikovaných štúdiách dostávali zdraví muži 10–⁠200 mg jednorazovo a 600 mg denne 7 dní, pacienti po mozgovej príhode 600–⁠900 mg denne.

V štúdiách bezpečnosti na psoch poškodzovali vysoké dávky obličky a semenníky. V 52-týždňovej štúdii na psoch s dávkami 10, 30 a 90 mg/kg denne sa zmeny na obličkových papilách a znížená tvorba spermií objavili pri 90 mg/kg denne a dávka 10 mg/kg bola bez účinku. Pri 300 mg/kg denne počas 11 týždňov vznikla u psov nekróza obličkových papíl, ktorá sa v štúdiách na potkanoch a opiciach neobjavila; autori ju spájajú s metabolitom M-⁠18, ktorý v psej obličkovej papile s nízkou tvorbou prostaglandínov ich syntézu ešte tlmí.

Na semenníky pôsobil nefiracetam pri vysokých dávkach u psov aj potkanov. U psov znížila jednorazová dávka 300 mg/kg testosterón v semenníkoch, čo autori spájajú s poruchou premeny progesterónu na testosterón v Leydigových bunkách, a po 4 týždňoch 180–⁠300 mg/kg denne vznikla atrofia semenotvorných kanálikov. U potkanov pri 1500 mg/kg denne počas 4 alebo 9 týždňov výrazne klesla plodnosť a hmotnosť semenníkov a pri 500 mg/kg denne sa po 4 aj 9 týždňoch v kanálikoch zadržiavali spermatidy. V 24-mesačných štúdiách sa onkogénny účinok neobjavil u myší pri dávkach do 270 mg/kg denne ani u potkanov pri 1800 ppm v potrave.

06Ako zapadá do celku

Nefiracetam patrí medzi racetamy, mechanizmom má však najbližšie k aniracetamu: oba zosilňujú prúdy vápnikových kanálov typu L a nikotínových receptorov α4β2, kým piracetam a oxiracetam na vápnikové kanály v rovnakom bunkovom modeli nepôsobili.

Súvisiace látky

Fasoracetam Phenylpiracetam Noopept TAK-653