01Čo je to
Fluoxymesterón je 9α-fluór-11β,17β-dihydroxy-17α-metyl-4-androstén-3-ón, teda metyltestosterón s atómom fluóru v polohe 9α a hydroxylovou skupinou v polohe 11β. Metylová skupina v polohe 17α mu dáva perorálnu účinnosť a zároveň ho zaraďuje medzi 17α-alkylované androgény s ich pečeňovým profilom. Jeho pôsobenie je krátke: biologický polčas po podaní ústami je podľa registračného textu asi 9,2 hodiny, a práve preto registračný text žiada rozdeliť dennú dávku do troch alebo štyroch podaní.
V USA mal fluoxymesterón registráciu ako Halotestin, tablety 2, 5 a 10 mg: NDA 010611 schválená 15. októbra 1956. Schválenie bolo zrušené s účinnosťou od 18. júna 2009; Ora-Testryl (NDA 011359) bol ukončený a posledné generikum (ANDA 088342, Upsher-Smith z roku 1983) bolo zrušené k 25. máju 2022. Fluoxymesterón je teda jedným z najdlhšie registrovaných androgénov v histórii FDA a dnes nemá registráciu nikde, kde ju tento archív hľadal.
Registrované indikácie boli dve. U mužov substitučná liečba pri stavoch s príznakmi nedostatku alebo chýbania vlastného testosterónu — primárny hypogonadizmus (vrodený alebo získaný), hypogonadotropný hypogonadizmus a oneskorená puberta, ak je ako taká potvrdená a nie je len rodinnou črtou. U žien paliatívna liečba androgénmi ovplyvniteľného recidivujúceho karcinómu prsníka u pacientok viac než rok a menej než päť rokov po menopauze alebo s dokázaným hormonálne závislým nádorom.
V USA patrí fluoxymesterón medzi kontrolované látky skupiny III (21 CFR 1308.13) a WADA ho vedie v skupine S1.1 so zákazom v súťaži aj mimo nej; zoznam IARC k nemu odkazuje na triedu androgénnych (anabolických) steroidov v skupine 2A podľa Supplementu 7 z roku 1987. V internetovom prieskume 2385 mužov, ktorý pre ostatné látky tejto skupiny udáva podiely, fluoxymesterón v tabuľke uvedený nie je.
02Mechanizmus účinku
Fluoxymesterón je agonista androgénneho receptora, ale jeho väzba na receptor je nízka: v pokusoch na kostrovom svale potkana a králika mal relatívnu väzbovú afinitu pod 0,05 oproti metyltrienolónu, teda v tej istej kategórii ako stanozolol a metandienón. Rozdiel medzi touto afinitou a účinkom v tele je u skupiny anabolických steroidov pravidlom.
Jeho vlastný mechanizmus má dva kroky, ktoré iné androgény nemajú. Prvý je presun testosterónu z väzbovej bielkoviny: fluoxymesterón v pokusoch in vitro vytláča testosterón z globulínu, ktorý ho v krvi viaže, takže voľná frakcia vlastného testosterónu stúpne. Druhý je inhibícia enzýmu 11β-hydroxysteroiddehydrogenázy typu 2 s polovičnou inhibičnou koncentráciou 60 až 100 nmol/l v lyzátoch; metabolizuje sa pritom na 11-oxofluoxymesterón.
Potlačenie vlastnej osi je pri fluoxymesteróne zmerané rýchlo a priamo. Štyrom zdravým a dvom agonadálnym mužom, ktorí ho dostávali tri dni, klesol počet sekrečných epizód luteinizačného hormónu z 10,5 na 6,2 za deň, priemerný 24-hodinový luteinizačný hormón z 12,6 na 9,3 mIU/ml, priemerný 17-hydroxyprogesterón z 2,33 na 1,18 ng/ml a testosterón zo 464,5 na 294,2 ng/100 ml, všetko v prvých 24 hodinách. Na tretí deň klesol luteinizačný hormón ďalej u štyroch a testosterón u troch zo štyroch zdravých mužov.
03Účinky
Pri metastatickom karcinóme prsníka má fluoxymesterón najväčší randomizovaný program zo všetkých steroidov tohto archívu. V randomizovanej štúdii s 238 ženami po menopauze dostávala jedna skupina tamoxifén a druhá tamoxifén s fluoxymesterónom, oba v dávke 10 mg dvakrát denne ústami. Objektívna odpoveď bola 50 zo 119 (42 %) oproti 64 zo 119 (54 %) a medián času do progresie 6,5 oproti 11,6 mesiaca (Coxov model, p = 0,03) v aktualizovanej analýze z roku 1991. Dĺžka odpovede a prežívanie sa medzi skupinami nelíšili a androgénnych nežiaducich účinkov bolo v kombinovanej skupine viac. Z 52 pacientok, ktoré na tamoxifén neodpovedali, odpovedalo na následný fluoxymesterón 40 %.
V adjuvantnej liečbe dala tá istá kombinácia iný výsledok. V randomizovanej štúdii NCCTG 89–30–52 s 541 ženami po menopauze s operovaným karcinómom prsníka s pozitívnym estrogénovým receptorom dostávala jedna skupina tamoxifén 20 mg denne päť rokov a druhá k tomu fluoxymesterón 10 mg dvakrát denne jeden rok. Pri mediáne sledovania 11,4 roka bol pomer rizík pre prežívanie bez relapsu 0,84 (95 % interval spoľahlivosti 0,64 až 1,10), teda bez rozdielu medzi skupinami, a rovnako bez rozdielu bolo celkové prežívanie; virilizácie bolo v kombinovanej skupine viac.
Pri anémii pri ochoreniach kostnej drene a pri dialýze zvyšuje fluoxymesterón krvotvorbu. V prospektívnej randomizovanej štúdii s pacientmi s anémiou pri myelofibróze alebo inom myeloproliferatívnom ochorení, ktorí dostávali 30 mg denne ústami s transfúziami alebo len transfúzie, dobre odpovedali štyria zo 14 hodnotiteľných pacientov (29 %) oproti nikomu z desiatich v transfúznej skupine; všetci respondéri mali myelofibrózu. U 19 dialyzovaných pacientov s vlastnými obličkami a 11 bez nich, ktorí štyri mesiace dostávali 20 mg denne, stúpol priemerný hematokrit, hemoglobín aj masa červených krviniek a potreba transfúzií klesla, bez ohľadu na prítomnosť obličiek.
Pri nádorovej anorexii a kachexii bol fluoxymesterón slabší než porovnávané lieky a je správne uviesť to tak. V randomizovanej štúdii, ktorá porovnávala megestrol acetát, dexametazón a fluoxymesterón 10 mg dvakrát denne, zlepšil fluoxymesterón chuť do jedla významne menej než ostatné dva a nemal ani priaznivejší profil toxicity. Registrovaná indikácia u mužov, teda substitučná liečba pri hypogonadizme, stojí v samotnom registračnom texte: dávka 5 až 20 mg denne podľa neho postačí na úplnú substitúciu u väčšiny hypogonadálnych mužov.
04Dávkovanie
Dávkovanie pochádza z registračného textu Halotestinu, ktorý bol pre túto látku posledný; registrácia bola zrušená v roku 2009. Registračný text žiada dennú dávku rozdeliť do troch alebo štyroch podaní, pretože pôsobenie fluoxymesterónu je krátke.
Registrované dávkovanie USA · FDA (registrácia zrušená 2009)
Halotestin, tablety 2, 5 a 10 mg · substitučná liečba u mužov pri primárnom a hypogonadotropnom hypogonadizme
5–20 mg denne
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- celodenná dávka raz alebo rozdelená do 3–4 podaní
Registračný text žiada začať plnými terapeutickými dávkami a potom ich prispôsobiť. Priapizmus je podľa registračného textu znakom nadmernej dávky a dôvodom dočasne liek vysadiť.
Halotestin, tablety 2, 5 a 10 mg · oneskorená puberta, ak je ako taká potvrdená
2–5 mg denne, pozorne titrovane od nízkej dávky
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- liečba obmedzená na 4–6 mesiacov so sledovaním skeletu
Registračný text konkrétnu dávku pre oneskorenú pubertu neuvádza číslom: žiada začať nízkou dávkou, pozorne ju titrovať so sledovaním skeletu a liečbu obmedziť na štyri až šesť mesiacov. Uvedený rozsah je dolný koniec substitučnej dávky a dve najnižšie sily tabliet, ktoré registračný text k dispozícii dával (2 a 5 mg).
Halotestin, tablety 2, 5 a 10 mg · paliatívna liečba androgénmi ovplyvniteľného neoperovateľného karcinómu prsníka u žien
10–40 mg denne ako celodenná dávka
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- rozdelené do niekoľkých denných podaní pre stabilnejšie hladiny
- Trvanie
- najmenej 1 mesiac pre subjektívnu a 2–3 mesiace pre objektívnu odpoveď
Skúmané dávky
Randomizovaná štúdia, 238 žien po menopauze s metastatickým karcinómom prsníka
objektívna odpoveď a čas do progresie s tamoxifénom
10 mg dvakrát denne
- Podanie
- perorálne
Zdroje Ingle a kol. 1988 ↗ · Ingle a kol. 1991 ↗
Randomizovaná adjuvantná štúdia NCCTG 89–30–52, 541 žien po menopauze
prežívanie bez relapsu pri pridaní k tamoxifénu
10 mg dvakrát denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 1 rok (tamoxifén 5 rokov)
Zdroj Ingle a kol. 2006 ↗
Prospektívna randomizovaná štúdia, 29 pacientov s anémiou pri myeloproliferatívnych ochoreniach
hematologická odpoveď oproti samotným transfúziám
30 mg denne
- Podanie
- perorálne
Zdroj Brubaker a kol. 1982 ↗
30 pacientov na udržiavacej hemodialýze (19 s obličkami, 11 bez nich)
hematokrit, hemoglobín a masa červených krviniek
20 mg denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 4 mesiace
Zdroj Acchiardo a Black 1977 ↗
Nemedicínske použitie (šport, kulturistika)
Hlásená prax užívateľovŠport a kulturistika
nárast sily a tvrdosti bez zadržiavania vody, najmä pred súťažou
20–40 mg denne
- Podanie
- perorálne
- Oproti liečbe
- 1–2× oproti najvyššej registrovanej dennej dávke pri substitučnej liečbe, teda 20 mg (20–40 mg oproti 20 mg denne); oproti onkologickému rozsahu 10–40 mg denne je hlásený rozsah v jeho hornej polovici
Účinky a riziká podľa dávky Hlásený rozsah leží v rozmedzí, ktoré registračný text pri karcinóme prsníka pripúšťal, takže sa tu nemení veľkosť dávky, ale populácia a dĺžka: onkologická indikácia bola paliatívna a trvala mesiace pod dohľadom. Dva mechanizmy, ktoré fluoxymesterón odlišujú, pri vyššej expozícii naberajú na význame: vytláčanie testosterónu z väzbovej bielkoviny mení voľnú frakciu vlastného hormónu a inhibícia 11β-hydroxysteroiddehydrogenázy typu 2 zasahuje do premeny kortizolu. Registračný text uvádza, že dlhodobé vysoké dávky 17α-alkylovaných androgénov sú spojené s adenómom pečene, hepatocelulárnym karcinómom a peliózou pečene, a že cholestatická hepatitída so žltačkou je po vysadení návratná (Riziká).
Podklad hlásenej praxe tabuľka typických používaných dávok v prehľadovom článku z roku 2021, zostavená z farmakologického prehľadu a z literatúry o nemedicínskom užívaní
Prehľad uvádza rozsah pre perorálnu formu. Násobok je uvedený oproti hornej hranici substitučnej dávky aj oproti onkologickému rozsahu, pretože registračný text mal dva rôzne rozsahy pre dve rôzne indikácie. Internetový prieskum 2385 mužov fluoxymesterón vo svojej tabuľke látok neuvádza.
Zdroje · prehľad hlásenej praxe McCullough a kol. 2021 ↗ · Endocrine Society 2014 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol. Dávky z nemedicínskeho použitia stoja vedľa liečebných na porovnanie a pre profil účinkov a rizík, ktorý sa s dávkou mení; čísla označené ako hlásená prax užívateľov pochádzajú z publikovaných správ o tom, čo ľudia o svojom užívaní uvádzajú, nie z registračného textu ani z klinickej štúdie.
05Riziká a súvislosti
Fluoxymesterón bol registrovaný liek v USA od roku 1956 a jeho schválenie bolo zrušené v roku 2009. Dávkovanie uvedené nižšie pochádza z registračného textu Halotestinu, ktorý bol pre túto látku posledný, a z randomizovaných štúdií u 238 a 541 žien s karcinómom prsníka a u pacientov s anémiou.
Varovania registračného textu začínajú tam, kde má táto látka svoju registrovanú onkologickú indikáciu: hyperkalciémia môže vzniknúť u imobilizovaných pacientov a u pacientok s karcinómom prsníka a je dôvodom liek vysadiť. Druhým varovaním je pečeň: dlhodobé podávanie vysokých dávok androgénov, predovšetkým 17α-alkylovaných, je spojené s adenómom pečene, hepatocelulárnym karcinómom a peliózou pečene — registračný text všetky tri označuje za potenciálne život ohrozujúce komplikácie. Cholestatická hepatitída so žltačkou sa môže objaviť pri 17α-alkylovaných androgénoch a po vysadení lieku je návratná.
Ďalšie varovania registračného textu: u starších pacientov liečených androgénmi môže byť vyššie riziko hypertrofie a karcinómu prostaty, hoci registračný text sám dodáva, že presvedčivé doklady pre túto predstavu chýbajú. Opuchy so srdcovým zlyhávaním alebo bez neho môžu byť závažnou komplikáciou u pacientov s predchádzajúcim srdcovým, obličkovým alebo pečeňovým ochorením. Gynekomastia sa môže vyvinúť a u pacientov liečených pre hypogonadizmus niekedy pretrvá. Pri oneskorenej puberte žiada registračný text sledovať dozrievanie skeletu. Cholesterol v sére môže stúpnuť, hlásená bola polycytémia a priapizmus alebo oligospermia sú znakmi nadmernej dávky. Tablety obsahovali tartrazín, ktorý môže u citlivých ľudí vyvolať alergickú reakciu.
Kontraindikáciami registračného textu sú známa precitlivenosť, karcinóm prsníka u mužov, známy alebo suspektný karcinóm prostaty, známe alebo suspektné tehotenstvo a závažné srdcové, pečeňové alebo obličkové ochorenie. Registračný text obsahuje aj výslovnú vetu o športovom použití: liek nemá slúžiť na zvyšovanie športovej výkonnosti, pretože na tento účel ho registračný program nikdy neskúmal.
Androgénne nežiaduce účinky boli v randomizovaných onkologických štúdiách merateľné ako rozdiel medzi skupinami. V štúdii s 238 ženami s metastatickým ochorením ich bolo v kombinovanej skupine viac než pri samotnom tamoxiféne a v adjuvantnej štúdii s 541 ženami bolo v kombinovanej skupine viac virilizácie. Pri anémii u dialyzovaných pacientov boli nežiaducimi účinkami hirzutizmus a zhrubnutie hlasu, kým hmotnosť, albumín ani cholesterol sa nezmenili.
Stanovisko Endokrinologickej spoločnosti opisuje riziká perorálnych 17α-alkylovaných steroidov pri dávkach nad liečebným rámcom.
06Ako zapadá do celku
Fluoxymesterón je medzi androgénmi tohto archívu najbližšie k onkológii: jeho registrovaná indikácia u žien bola paliatívna liečba karcinómu prsníka a skúmal sa práve vedľa tamoxifénu, ktorý je v tomto archíve zaradený medzi selektívne modulátory estrogénového receptora. Ich kombinácia nie je protiklad, ale dva rôzne zásahy do toho istého hormonálne závislého nádoru: tamoxifén blokuje estrogénový receptor, fluoxymesterón pridáva androgénny signál.
Mechanizmom sa fluoxymesterón od ostatných 17α-alkylovaných steroidov odlišuje dvoma vlastnosťami, ktoré ostatné nemajú: vytláča testosterón z väzbovej bielkoviny a inhibuje 11β-hydroxysteroiddehydrogenázu typu 2. Od testosterónu ho odlišuje perorálna cesta a krátke pôsobenie s polčasom okolo 9,2 hodiny, pre ktoré registračný text žiadal rozdelenú dennú dávku. Od oxymetolónu a stanozololu ho odlišuje to, že registrovaná indikácia nebola krvotvorba, ale substitúcia a onkológia, hoci krvotvorné dáta pri dialýze a myelofibróze existujú aj preň.
Štúdie a zdroje
- HALOTESTIN (fluoxymesterone) Tablets, USP — US prescribing information ↗SPL effective 2006-02-06, label text May 2002: indications = replacement therapy in primary and hypogonadotropic hypogonadism and in established delayed puberty in males, and palliation of androgen-responsive recurrent mammary cancer in women 1–5 years postmenopausal or with a proven hormone-dependent tumour; male hypogonadism 5–20 mg/day beginning at full therapeutic doses, delayed puberty titrated low with skeletal monitoring and limited to 4–6 months, inoperable breast carcinoma 10–40 mg/day total in divided rather than single daily doses because of its short action, at least one month for a subjective and two to three months for an objective response; oral half-life about 9.2 hours; warnings on hypercalcaemia, hepatic adenoma, hepatocellular carcinoma and peliosis hepatis with prolonged high doses of 17α-alkyl androgens, reversible cholestatic hepatitis and jaundice, prostate risk in geriatric patients with the label's own caveat, oedema, gynaecomastia, bone maturation, raised serum cholesterol, polycythaemia, priapism and oligospermia as signs of excessive dose, and tartrazine; contraindications; Schedule III; the explicit athletic-performance sentence
- Withdrawal of Approval of 92 New Drug Applications and 49 Abbreviated New Drug Applications ↗74 FR 23407: approval of NDA 010611 (Halotestin, fluoxymesterone tablets, approved 1956-10-15) withdrawn effective 18 June 2009
- Withdrawal of Approval of 19 New Drug Applications and 69 Abbreviated New Drug Applications ↗87 FR 24320: approval of ANDA 088342 (fluoxymesterone tablets, Upsher-Smith, 1983), the last generic, withdrawn as of 25 May 2022
- Randomized clinical trial of tamoxifen alone or combined with fluoxymesterone in postmenopausal women with metastatic breast cancer. ↗Randomised trial, 238 postmenopausal women with metastatic breast cancer, tamoxifen alone or with fluoxymesterone, both 10 mg orally twice daily: objective responses 50 of 119 (42 %) versus 63 of 119 (53 %), median time to progression 199 versus 350 days, duration of response and survival similar, androgenic toxicity greater on the combination; 40 % of 52 patients responded to fluoxymesterone after failing tamoxifen
- Combination hormonal therapy with tamoxifen plus fluoxymesterone versus tamoxifen alone in postmenopausal women with metastatic breast cancer. An updated analysis. ↗Updated analysis of the same randomised trial: objective responses 50 of 119 (42 %) versus 64 of 119 (54 %), median time to progression 6.5 versus 11.6 months (Cox model P = 0.03), duration of response and survival similar; among 97 patients with an estrogen receptor of 10 or more and aged 65 or over the advantages for the combination were highly significant
- Randomized trial of tamoxifen alone or combined with fluoxymesterone as adjuvant therapy in postmenopausal women with resected estrogen receptor positive breast cancer. North Central Cancer Treatment Group Trial 89-30-52. ↗Adjuvant randomised trial, 541 postmenopausal women with resected estrogen-receptor-positive early breast cancer, tamoxifen 20 mg/day orally for five years alone or with fluoxymesterone 10 mg orally twice daily for one year, median follow-up 11.4 years: no significant difference in relapse-free or overall survival (hazard ratio 0.84, 95 % CI 0.64–1.10) and more virilization on the combination
- Treatment of anemia in myeloproliferative disorders: a randomized study of fluoxymesterone v transfusions only. ↗Prospective randomised study in 29 previously untreated patients with anaemia (haemoglobin at most 10 g/dL) from myelofibrosis (16) or other myeloproliferative disorders (13), oral fluoxymesterone 30 mg/day plus necessary transfusions versus transfusions alone: of 24 evaluable patients, 4 of 14 (29 %) responded well to fluoxymesterone against no good responders in the transfusion arm; all responders had myelofibrosis
- Fluoxymesterone therapy in anemia of patients on maintenance hemodialysis: comparison between patients with kidneys and anephric patients. ↗19 patients with their kidneys and 11 anephric patients stable on maintenance haemodialysis given fluoxymesterone 20 mg/day for four months: a significant rise in mean haematocrit with a parallel rise in haemoglobin in both groups, a significant increment in red-cell mass and a significant fall in transfusion requirements, independent of the presence of kidneys; no change in body weight, serum albumin or serum cholesterol; secondary effects were hirsutism and hoarsening of the voice
- Randomized comparison of megestrol acetate versus dexamethasone versus fluoxymesterone for the treatment of cancer anorexia/cachexia. ↗Randomised comparison in cancer anorexia and cachexia of dexamethasone 0.75 mg four times daily, megestrol acetate 800 mg daily and fluoxymesterone 10 mg orally twice daily: fluoxymesterone gave significantly less appetite enhancement than the other two and had no more favourable toxicity profile
- Effect of fluoxymesterone on the pituitary-gonadal axis: the role of testosterone-estradiol-binding globulin. ↗Four normal and two agonadal men given oral fluoxymesterone for three days: in the first 24 hours the number of LH secretory episodes fell from 10.5 to 6.2 per day, mean 24-hour LH from 12.6 to 9.3 mIU/ml, mean 17-hydroxyprogesterone from 2.33 to 1.18 ng/ml and testosterone from 464.5 to 294.2 ng/100 ml; by the third day LH had fallen further in four and testosterone in three of four normal men; in vitro fluoxymesterone displaces testosterone from testosterone-estradiol-binding globulin
- Transport of steroid hormones: interaction of 70 drugs with testosterone-binding globulin and corticosteroid-binding globulin in human plasma. ↗Interaction of 70 drugs with testosterone-binding globulin and corticosteroid-binding globulin in human plasma, quantifying the displacement of testosterone by fluoxymesterone and methyltestosterone
- The anabolic androgenic steroid fluoxymesterone inhibits 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 2-dependent glucocorticoid inactivation. ↗Fluoxymesterone inhibits 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 with an IC50 of 60–100 nM in lysates and is metabolised to 11-oxofluoxymesterone
- Relative binding affinity of anabolic-androgenic steroids: comparison of the binding to the androgen receptors in skeletal muscle and in prostate, as well as to sex hormone-binding globulin. ↗Androgen-receptor relative binding affinity in rat and rabbit skeletal muscle and rat prostate against methyltrienolone: fluoxymesterone, stanozolol and methandienone bind weakly (relative binding affinity below 0.05) while nandrolone and methenolone bind strongly
- Pharmacology of anabolic steroids. ↗Review: 17α-alkylation blocks first-pass inactivation and confers oral activity; the myotrophic-to-androgenic index table of the class; the explicit statement that complete dissociation of anabolic and androgenic effects has never been achieved (full text)
- 21 CFR 1308.13 — Schedule III controlled substances (anabolic steroids) ↗US schedule as in force on 1 April 2025: paragraph (f)(33) lists fluoxymesterone among the Schedule III anabolic steroids
- World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026 ↗S1.1 anabolic androgenic steroids, prohibited at all times; fluoxymesterone listed by name; in force from 1 January 2026
- IARC Monographs on the Identification of Carcinogenic Hazards to Humans — List of Classifications ↗Agent list checked on 11 October 2026: 'Androgenic (anabolic) steroids' in Group 2A (Supplement 7, 1987); fluoxymesterone has no separate entry
- Adverse health consequences of performance-enhancing drugs: an Endocrine Society scientific statement. ↗Endocrine Society scientific statement on the adverse health consequences of performance-enhancing drugs, including the oral 17α-alkylated anabolic steroids used above medical doses (full text)
- How the love of muscle can break a heart: Impact of anabolic androgenic steroids on skeletal muscle hypertrophy, metabolic and cardiovascular health. ↗Review; Table 1 'typical doses used' of injectable and oral AAS (citing Kicman 2008 and De Souza 2011): fluoxymesterone 20–40 mg per day (full text).