Oxymetholone

01Čo je to

Oxymetolón je 17α-metyl-2-hydroxymetylén-dihydrotestosterón: derivát dihydrotestosterónu s metylovou skupinou v polohe 17, ktorá ho robí účinným po podaní ústami, a s hydroxymetylénovou skupinou v polohe 2. Práve 17α-alkylácia je zdrojom oboch jeho vlastností — perorálnej dostupnosti aj zaťaženia pečene.

V USA mal oxymetolón registráciu ako Anadrol-50, tablety s 50 mg: NDA 016848 schválená 18. januára 1972, s poslednou úpravou textu v auguste 2004. V Orange Book je prípravok vedený ako ukončený a Federálny register pre túto registráciu nezverejnil oznámenie o zrušení schválenia, takže na rozdiel od nandrolónu, stanozololu či fluoxymesterónu nebola jeho registrácia formálne zrušená, len prestal byť uvádzaný na trh.

Registrovanou indikáciou boli anémie z nedostatočnej tvorby červených krviniek: získaná a vrodená aplastická anémia, myelofibróza a hypoplastické anémie po myelotoxických liekoch. Registračný text výslovne uvádza, že prípravok nemá nahradiť transfúzie, úpravu nedostatku železa, kyseliny listovej, vitamínu B12 či pyridoxínu, antibakteriálnu liečbu ani primerané použitie kortikosteroidov. V krajinách, kde transplantácia kmeňových buniek a antitymocytový globulín nie sú dostupné, sa oxymetolón pri aplastickej anémii používa ako hlavná liečba aj dnes.

V USA patrí oxymetolón medzi kontrolované látky skupiny III (21 CFR 1308.13) a WADA ho vedie v skupine S1.1 so zákazom v súťaži aj mimo nej. Zoznam IARC k nemu uvádza odkaz na triedu androgénnych (anabolických) steroidov, zaradenú do skupiny 2A podľa Supplementu 7 z roku 1987. Mimo medicíny ho v internetovom prieskume 2385 mužov uviedlo 746 z nich, teda 31,3 %.

02Mechanizmus účinku

Oxymetolón je agonista androgénneho receptora. Registračný text jeho hlavný mechanizmus pri registrovanej indikácii pomenúva priamo: zvyšuje tvorbu a vylučovanie erytropoetínu močom u pacientov s anémiou pri zlyhaní kostnej drene a často stimuluje erytropoézu pri anémiách z nedostatočnej tvorby červených krviniek. Dusíková rovnováha sa pri anabolických látkach zlepšuje, ale len pri dostatočnom príjme energie a bielkovín — aj to je formulácia samotného registračného textu.

Metylová skupina v polohe 17α blokuje prvý priechod pečeňou, takže molekula prežije podanie ústami. Prehľad farmakológie anabolických steroidov uvádza túto vlastnosť ako spoločnú pre celú skupinu perorálnych steroidov a oxymetolón osobitne ako induktor inhibítora C1-esterázy, pre ktorý sa používal v profylaxii hereditárneho angioedému.

Väzba na receptor nevysvetľuje jeho silu. V pokusoch na kostrovom svale potkana a králika bola relatívna väzbová afinita oxymetolónu príliš nízka na určenie, kým nandrolón a metenolón sa viazali silno — rozdiel medzi afinitou in vitro a účinkom in vivo je u tejto skupiny pravidlom a prehľad farmakológie ho uvádza výslovne. Zároveň platí, čo píše registračný text: úplné oddelenie anabolického a androgénneho účinku sa nedosiahlo, androgénne pôsobenie zostáva a potláča gonadotropnú funkciu hypofýzy s možným priamym účinkom na varlatá.

Farmakokinetika je krátka. Po jednorazovej dávke 50 mg ústami u zdravých dobrovoľníkov dosiahla maximálna koncentrácia 18,8 ng/ml za 210 minút.

03Účinky

U starších mužov zvyšuje oxymetolón svalovú hmotu a silu v závislosti od dávky. V randomizovanej štúdii s 31 mužmi vo veku 65 až 80 rokov, ktorí 12 týždňov dostávali placebo, 50 mg alebo 100 mg denne, stúpla celková beztuková hmota o 0,0, 3,3 a 4,2 kg a tuk v oblasti trupu klesol o 0,2, 1,7 a 2,2 kg. Maximálna sila v tlaku na lavičke sa v oboch aktívnych skupinách zvýšila o 8,2 % a 13,9 % oproti poklesu o 0,8 % pri placebe a pri priťahovaní zhora sa zmenila o −0,6 %, 8,8 % a 18,4 %.

U hemodialyzovaných pacientov to platí rovnako. V 24-týždňovej dvojito zaslepenej randomizovanej štúdii so 43 pacientmi, ktorí dostávali 50 mg dvakrát denne, pribudlo 2,59 kg beztukovej hmoty (95 % interval spoľahlivosti 1,65 až 3,53 kg) a ubudlo 1,32 kg tuku oproti placebu. Sila úchopu sa zvýšila a zväčšila sa prierezová plocha svalových vlákien typu I; v svale stúpla expresia mRNA pre ťažký myozínový reťazec 2×, IGF-⁠I a receptor IGF-⁠II. Zlepšila sa aj fyzická aj psychická zložka dotazníka SF-⁠36.

Pri strate hmotnosti spojenej s HIV pôsobí na hmotnosť aj na chuť do jedla. V dvojito zaslepenej randomizovanej štúdii fázy III s 89 pacientmi, ktorí 16 týždňov dostávali 50 mg dvakrát alebo trikrát denne, stúpla hmotnosť o 3,5 a 3,0 kg oproti 1,0 kg pri placebe a bunková hmota tela o 3,8 a 2,1 kg, čo zodpovedá 12,4 % a 7,4 % výchozej hodnoty. Zlepšila sa chuť do jedla, príjem potravy aj pocit zdravia. Dôležité je, že nižší z oboch režimov bol rovnako účinný ako vyšší.

Pri aplastickej anémii je oxymetolón plnohodnotnou liečbou tam, kde transplantácia a antitymocytový globulín nie sú dostupné. V thajskej kohorte 110 dospelých liečených samotným oxymetolónom najmenej 30 dní bola celková odpoveď v šiestom mesiaci 56,4 % (50,7 % pri ťažkej a veľmi ťažkej forme), medián času do nezávislosti od transfúzií 11,8 týždňa a päťročné prežívanie 77,4 %, u respondérov 94,5 %. Rovnaký princíp je overený aj pre iný androgén tejto skupiny: v randomizovanej štúdii s 30 pacientmi, ktorým sa k antitymocytovému globulínu pridal metenolón 3 mg/kg ústami, odpovedalo 73 % pacientov, kým v skupine so samotným globulínom 31 %. Cochranov prehľad androgénov pri anémii chronického ochorenia obličiek zhrnul jednu štúdiu s oxymetolónom u 24 účastníkov s vzostupom hemoglobínu o 1,90 g/dl a hematokritu o 27,10 %, spolu so vzostupom ALT o 54,5 U/l a poklesom HDL.

04Dávkovanie

Oxymetolón sa podáva ústami a dávka sa počíta na kilogram hmotnosti. Registračný text žiada najmenej tri až šesť mesiacov liečby, pretože odpoveď nebýva rýchla, a dávku individualizovať.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol. Dávky z nemedicínskeho použitia stoja vedľa liečebných na porovnanie a pre profil účinkov a rizík, ktorý sa s dávkou mení; čísla označené ako hlásená prax užívateľov pochádzajú z publikovaných správ o tom, čo ľudia o svojom užívaní uvádzajú, nie z registračného textu ani z klinickej štúdie.

05Riziká a súvislosti

Varovania registračného textu stoja na troch rizikách triedy anabolických steroidov a registračný text ich uvádza veľkými písmenami. Prvým je pelióza pečene, pri ktorej je pečeňové a niekedy aj slezinné tkanivo nahradené cystami naplnenými krvou; po vysadení lieku cysty zvyčajne vymiznú. Druhým sú nádory pečeňových buniek, najčastejšie nezhubné a závislé od androgénov, ktoré po vysadení zvyčajne regredujú; hlásené boli aj zhubné nádory s fatálnym priebehom a nádory spojené s androgénmi sú podstatne prekrvenejšie než iné. Tretím sú zmeny krvných lipidov: HDL klesá, LDL niekedy stúpa a registračný text uvádza, že tieto zmeny môžu byť veľmi výrazné.

Pečeňový profil je pri oxymetolóne zmeraný a je návratný. Registračný text uvádza, že 17α-alkylované androgény môžu vyvolať cholestatickú hepatitídu so žltačkou už pri relatívne nízkych dávkach a že pri pokračovaní liečby boli hlásené pečeňová kóma a úmrtie. V 24-týždňovej dialyzačnej štúdii stúpla AST o 31,7 U/l a ALT o 55,5 U/l oproti placebu, ALT prekročila trojnásobok normy u dvoch z 21 pacientov a bilirubín nad 2 mg/dl mali traja; jeden pacient liečbu ukončil pre zmenenú funkciu pečene a všetky pečeňové hodnoty sa upravili do mesiaca po vysadení. V štúdii pri HIV prekročila ALT päťnásobok výchozej hodnoty u 27 až 35 % liečených a u nikoho z placebovej skupiny. V thajskej kohorte ukončilo liečbu pre nežiaduce účinky 17,9 % pacientov, z toho 15 zo 17 pre hepatitídu.

Ostatné nežiaduce účinky z dialyzačnej štúdie merali frekvenciu: akné malo 52,4 % liečených, amenoreu 23,8 %, prehĺbenie hlasu 9,5 %, slabšiu menštruáciu, alopéciu a hirzutizmus po 4,8 % a pokles HDL cholesterolu 14,3 %. V kohorte pri aplastickej anémii sa androgénne nežiaduce účinky objavili u 55,5 % pacientov, väčšinou v prvom mesiaci. Registračný text ďalej uvádza anémiu z nedostatku železa, ktorá vyžaduje sledovanie železa a jeho vazbovej kapacity, potlačenie koagulačných faktorov II, V, VII a X so predĺžením protrombínového času, interakciu s warfarínom a zníženú glukózovú toleranciu. U pacientov s aplastickou anémiou bola pozorovaná leukémia, no registračný text k tomu dodáva, že malígna transformácia nastáva aj pri neliečenej aplastickej anémii, takže úlohu lieku z toho určiť nemožno.

Dvojročná štúdia karcinogenity u potkanov, ktorú zastrešil americký Národný toxikologický program, je v registračnom texte uvedená so svojimi dávkami. U samcov potkanov sa do dávky 150 mg/kg denne, teda päťnásobku terapeutickej expozície pri 5 mg/kg prepočítanej na povrch tela, žiadny nález neklasifikoval ako neoplastický. U samíc potkanov pri 30 mg/kg denne (jednonásobok najvyššej odporúčanej klinickej dávky) stúpol výskyt alveolárno-bronchiolárneho adenómu pľúc a pri 100 mg/kg denne (asi trojnásobok) výskyt hepatocelulárneho adenómu a kombinovaného adenómu a karcinómu, spolu so skvamocelulárnym karcinómom a karcinómom potných žliaz. Zo ľudských údajov registračný text uvádza zriedkavé hlásenia hepatocelulárneho karcinómu pri dlhodobej liečbe vysokými dávkami androgénov, pri ktorých vysadenie lieku neviedlo k regresii nádoru vo všetkých prípadoch. Prehľad 133 zhromaždených prípadov nádorov pečene spojených s androgénmi uvádza oxymetolón a metyltestosterón ako najčastejšie spojené s hepatocelulárnym karcinómom; autori zároveň píšu, že veľkosť rizika sa z publikovaných prípadov vypočítať nedá, pretože počet pacientov liečených androgénmi nikto nespočítal.

Kontraindikáciami sú karcinóm prostaty alebo prsníka u mužov, karcinóm prsníka s hyperkalciémiou u žien, tehotenstvo a možnosť tehotenstva, nefróza alebo nefrotická fáza nefritídy, precitlivenosť a ťažká porucha funkcie pečene. Stanovisko Endokrinologickej spoločnosti o nemedicínskom užívaní výkonnostných prostriedkov opisuje riziká tejto skupiny pri dávkach nad liečebným rámcom.

06Ako zapadá do celku

Oxymetolón je spolu so stanozololom a metandienónom perorálnym 17α-alkylovaným steroidom, a práve táto skupina nesie hepatotoxické riziko, ktoré injekčné estery nandrolónu nemajú v rovnakej miere — holandský SPC Deca-Durabolinu to uvádza výslovne. Od oxandrolónu, ktorý je tiež derivátom dihydrotestosterónu a tiež perorálny, ho odlišuje sila: oxandrolón sa podával v dávkach 2,5 až 20 mg denne, oxymetolón v jednotkách miligramov na kilogram.

V medicíne stojí oxymetolón na dvoch rôznych miestach. Pri aplastickej anémii je náhradou liečby, ktorá nie je dostupná — v tom je bližšie k danazolu a metenolónu než k ostatným steroidom tohto archívu. Pri strate svalovej hmoty u dialyzovaných pacientov riešil to isté, čo injekčný nandrolón, a oba majú na to randomizované štúdie; rozdiel je v ceste podania a v tom, čo sleduje lekár.

Súvisiace látky

Nandrolone Oxandrolone Testosterone Methandienone