Tamoxifen

01Čo je to

Tamoxifén, (Z)-2-[4-(1,2-difenylbut-1-enyl)fenoxy]-N,N-dimetyletánamín, je nesteroidný selektívny modulátor estrogénového receptora (SERM) zo skupiny trifenyletylénov. Podáva sa ako tamoxifén citrát v tabletách po 10 a 20 mg. V USA ho FDA registrovala v decembri 1977 ako Nolvadex a dnes sa predáva ako generikum a ako perorálny roztok Soltamox.

Lieči karcinóm prsníka s pozitívnymi estrogénovými receptormi u žien aj mužov: po operácii ako adjuvantná liečba, ktorá znižuje recidívu aj výskyt karcinómu v druhom prsníku, a pri metastatickom ochorení. U žien so zvýšeným rizikom a po operácii a ožiarení duktálneho karcinómu in situ (DCIS) znižuje riziko invazívneho karcinómu. V Británii je registrovaný aj na liečbu anovulačnej neplodnosti.

U mužov sa používa mimo registrácie pri gynekomastii, pri neplodnosti a pri nedostatku testosterónu, keď je cieľom zachovať plodnosť; Americká urologická asociácia (AUA) ho v smernici z roku 2018 zaradila medzi takéto alternatívy náhrady testosterónu. Mimo medicíny ho užívajú kulturisti popri anabolických steroidoch a po ich vysadení. V anonymnom poštovom prieskume s 550 mužmi z petrohradských posilňovní uviedlo užívanie anabolických steroidov 30,4 % respondentov a v období zotavenia po vysadení steroidov sa užívali anastrozol (55 %), hCG (51,3 %), klomifén (41,3 %) a tamoxifén (30,5 %).

02Mechanizmus účinku

Tamoxifén sa viaže na estrogénový receptor a podľa tkaniva pôsobí ako jeho antagonista alebo čiastočný agonista. V tkanive karcinómu prsníka bráni väzbe estrogénu na receptor, a tým brzdí rast nádoru závislého od estrogénu. Na pečeň, kosť a maternicu pôsobí čiastočne estrogénovo: u žien po menopauze znižuje celkový a LDL cholesterol o 10–⁠20 % a nezhoršuje minerálnu hustotu kostí.

Veľkú časť účinku sprostredkujú jeho metabolity. Enzým CYP3A4 mení tamoxifén na N-desmetyltamoxifén a CYP2D6 ho ďalej premieňa na endoxifén. V bunkách karcinómu prsníka sa endoxifén viazal na estrogénové receptory a brzdil rast buniek stimulovaný estrogénom v podstate rovnako ako silný metabolit 4-hydroxytamoxifén a v plazme pacientov s funkčným CYP2D6 býva často vo vyššej koncentrácii než on. Ľudia bez funkčného CYP2D6 majú koncentráciu endoxifénu asi o 75 % nižšiu. V mikrozomálnych pokusoch in vitro inhiboval metabolit norendoxifén aj aromatázu (Ki 35 nM).

U mužov tamoxifén blokuje estrogénovú spätnú väzbu v hypotalame a hypofýze, preto stúpa LH, FSH aj testosterón. U 13 zdravých mužov zvýšilo 10 mg dvakrát denne za 6 týždňov priemerné LH z 5,7 na 10,1 U/l a zvýšilo frekvenciu aj amplitúdu jeho pulzov. V randomizovanej skríženej štúdii s 10 zdravými mužmi zvýšil tamoxifén v dávkach 10 a 20 mg denne za dva týždne testosterón v priemere o 40 % a LH o 70 %, viac než raloxifén; pri 20 mg denne zároveň znížil IGF-⁠1 o 25 % a zvýšil SHBG o 20 %.

Po jednej dávke 20 mg dosiahne tamoxifén maximum v plazme asi za 5 hodín. Terminálny polčas je 5–⁠7 dní a pri N-desmetyltamoxiféne približne 14 dní, preto sa ustálená koncentrácia dosiahne asi za 4 týždne, pri metabolite za 8 týždňov. Vylučuje sa najmä stolicou vo forme konjugátov.

03Účinky

Pri včasnom karcinóme prsníka s pozitívnymi estrogénovými receptormi znižuje päťročná liečba tamoxifénom výskyt recidív v prvých piatich rokoch takmer na polovicu a úmrtnosť na karcinóm prsníka asi o tretinu. V metaanalýze individuálnych údajov z 20 randomizovaných štúdií s 21 457 ženami bol u 10 645 žien s pozitívnymi receptormi pomer miery recidív 0,53 v rokoch 0–⁠4 a úmrtnosť na karcinóm prsníka bola nižšia počas celých 15 rokov sledovania (pomer 0,71 v rokoch 0–⁠4 a 0,68 v rokoch 10–⁠14).

Pokračovanie do 10 rokov prínos ďalej zväčšuje. V štúdii ATLAS, v ktorej 12 894 žien po piatich rokoch tamoxifénu liečbu ukončilo alebo v nej pokračovalo do 10 rokov, kleslo u 6846 žien s pozitívnymi receptormi kumulatívne riziko recidívy v rokoch 5–⁠14 z 25,1 % na 21,4 % a úmrtnosť na karcinóm prsníka z 15,0 % na 12,2 %. V celej skupine bolo menej ischemickej choroby srdca (relatívne riziko 0,76).

V prevencii znižuje výskyt karcinómu prsníka u žien so zvýšeným rizikom. V štúdii NSABP P-⁠1 s 13 388 ženami znížilo 20 mg denne riziko invazívneho karcinómu o 49 %, neinvazívneho o 50 % a karcinómov s pozitívnymi estrogénovými receptormi o 69 % a ubudlo zlomenín bedra, predlaktia a chrbtice. Po operácii a ožiarení DCIS znížil v štúdii NSABP B-⁠24 s 1804 ženami výskyt invazívneho karcinómu o 43 %. Metaanalýza deviatich preventívnych štúdií so štyrmi SERM a 83 399 ženami potvrdila pokles výskytu karcinómu prsníka o 38 % a zlomenín stavcov o 34 %.

Účinná je aj nízka dávka. V randomizovanej štúdii TAM-⁠01 s 500 ženami s intraepiteliálnou neopláziou prsníka (atypická duktálna hyperplázia, lobulárny alebo duktálny karcinóm in situ) znížil tamoxifén 5 mg denne počas troch rokov recidívu o 52 % a nádory v druhom prsníku o 75 %, pričom ťažkosti hlásené pacientkami sa od placeba líšili len o niečo častejšími dennými návalmi tepla. U mužov s metastatickým karcinómom prsníka odpovedalo na tamoxifén 50 % zo 132 hodnotených pacientov.

U mužov zmenšuje gynekomastiu a predchádza jej. V prospektívnej kohorte 81 mužov s idiopatickou gynekomastiou, väčšinou bolestivou, vymizla po tamoxiféne 10 mg denne úplne u 90,1 % pacientov. V retrospektívnom súbore z Hongkongu ustúpila pri 20 mg denne úplne u 18 z 23 mužov (78,2 %), kým pri danazole u 40 %; u piatich mužov s tamoxifénom sa zväčšenie neskôr vrátilo.

Pri monoterapii bikalutamidom pri karcinóme prostaty sa gynekomastia v randomizovanej štúdii so 114 pacientmi objavila pri súbežnom tamoxiféne 20 mg denne u 10 % oproti 73 % bez neho a bolesť prsníkov u 6 % oproti 39 %. V dávkovej štúdii s 282 pacientmi klesal výskyt prsných ťažkostí s dávkou z 86,2 % pri 1 mg na 8,8 % pri 20 mg denne a metaanalýza deviatich randomizovaných štúdií potvrdila pokles gynekomastie aj bolesti prsníkov o 82 %.

Pri idiopatickej mužskej neplodnosti zvyšujú antiestrogény klomifén a tamoxifén šancu partneriek na otehotnenie: v metaanalýze 11 randomizovaných štúdií bol pomer šancí na spontánne tehotenstvo 2,42 a pri liečbe stúpla koncentrácia aj pohyblivosť spermií, FSH a testosterón, bez rozdielu v nežiaducich účinkoch oproti kontrolám.

04Dávkovanie

Tamoxifén sa užíva ústami ako tableta alebo perorálny roztok. Pri gynekomastii, neplodnosti a nedostatku testosterónu u mužov ide o použitie mimo registrácie.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol. Dávky z nemedicínskeho použitia stoja vedľa liečebných na porovnanie a pre profil účinkov a rizík, ktorý sa s dávkou mení; čísla označené ako hlásená prax užívateľov pochádzajú z publikovaných správ o tom, čo ľudia o svojom užívaní uvádzajú, nie z registračného textu ani z klinickej štúdie.

05Riziká a súvislosti

Americký registračný text obsahuje rámčekové varovanie pre ženy, ktoré užívajú tamoxifén na zníženie rizika karcinómu prsníka alebo po DCIS. V štúdii NSABP P-⁠1 bol pri tamoxiféne výskyt adenokarcinómu endometria 2,20 oproti 0,71 na 1000 žien ročne, sarkómu maternice 0,17 oproti 0,04, mozgovej príhody 1,43 oproti 1,00 a pľúcnej embólie 0,75 oproti 0,25; niektoré z týchto príhod skončili úmrtím. U žien, ktoré už karcinóm prsníka majú, registračný text hodnotí prínos tamoxifénu ako vyšší než jeho riziká.

Na endometrium pôsobí tamoxifén čiastočne estrogénovo, preto pribúdajú polypy, hyperplázia a karcinóm endometria. V štúdii P-⁠1 sa riziko karcinómu endometria zvýšilo hlavne u žien, ktoré mali pri zaradení do štúdie aspoň 50 rokov (relatívne riziko 4,50), a v prvej správe štúdie boli všetky tieto karcinómy v skupine s tamoxifénom v lokalizovanom štádiu I. Podľa metaanalýzy preventívnych štúdií v britskom súhrne charakteristík lieku nemali ženy pod 50 rokov vyššie riziko karcinómu endometria ani pľúcnej embólie. Pri pokračovaní liečby do 10 rokov stúpla v štúdii ATLAS kumulatívna incidencia karcinómu endometria v rokoch 5–⁠14 z 1,6 % na 3,1 %. Neobvyklé gynekologické príznaky, najmä krvácanie z pošvy mimo menštruácie, sa počas liečby aj po nej vždy vyšetrujú.

U zdravých žien zvyšuje tamoxifén riziko venóznej tromboembólie dvoj- až trojnásobne; riziko ďalej zvyšuje ťažká obezita, vyšší vek, imobilizácia a pri karcinóme prsníka súbežná chemoterapia. Pri preventívnom použití je kontraindikovaný u žien s prekonanou hlbokou žilovou trombózou alebo pľúcnou embóliou a pri liečbe kumarínovými antikoagulanciami, ktorých účinok zosilňuje, a pred plánovanou operáciou sa vysadzuje asi 6 týždňov vopred.

Registračné texty ďalej uvádzajú návaly tepla (v štúdii P-⁠1 u 80 % oproti 68 % pri placebe), výtok z pošvy, poruchy menštruácie, kataraktu (v štúdii P-⁠1 relatívne riziko operácie katarakty 1,58), retinopatiu, zmeny pečeňových testov a stukovatenie pečene, zriedka hepatitídu, pokles krvných doštičiek, zvýšené triglyceridy, predĺženie intervalu QT a zriedkavé závažné kožné reakcie. U žien pred menopauzou znižuje minerálnu hustotu kostí.

Silné inhibítory CYP2D6, napríklad paroxetín, fluoxetín, bupropión, chinidín či cinakalcet, znižujú koncentráciu endoxifénu o 65–⁠75 %, preto sa pri liečbe tamoxifénom podľa možnosti nepoužívajú; s anastrozolom sa tamoxifén nekombinuje. V tehotenstve je kontraindikovaný, pretože môže poškodiť plod, a antikoncepcia sa odporúča počas liečby a ešte 2 mesiace (USA) až 9 mesiacov (Británia) po nej.

U mužov je profil nežiaducich účinkov podobný ako u žien. Americký registračný text uvádza, že pre stratu libida a impotenciu muži liečbu niekedy prerušili. Podľa prehľadu randomizovaných a ďalších štúdií u mužov ukončilo liečbu pre nežiaduce účinky menej než 5 % mužov a najmenej ťažkostí mali muži liečení pre neplodnosť a idiopatickú gynekomastiu; liečbu prerušili najčastejšie muži s karcinómom prsníka a najčastejším dôvodom boli kardiovaskulárne príhody.

IARC zaraďuje tamoxifén do skupiny 1, medzi látky karcinogénne pre ľudí, a pri karcinóme prsníka žien zároveň uvádza dôkazy o neprítomnosti karcinogenity a inverznú súvislosť. V štúdii karcinogenity trvajúcej až dva roky sa u potkanov po dávkach 5, 20 a 35 mg/kg denne podávaných sondou do žalúdka objavil hepatocelulárny karcinóm pri všetkých dávkach; v klinických štúdiách sa karcinóm pečene vyskytol ojedinele, vo švédskej štúdii so 40 mg denne v troch prípadoch oproti jednému v kontrolnej skupine.

Tamoxifén je na zozname zakázaných látok WADA medzi antiestrogénnymi látkami a SERM (S4.2) so zákazom v súťaži aj mimo nej.

06Ako zapadá do celku

Tamoxifén a raloxifén sú SERM s odlišným profilom v tkanivách. V štúdii STAR s 19 747 ženami po menopauze so zvýšeným rizikom bol raloxifén pri prevencii invazívneho karcinómu prsníka spočiatku rovnako účinný a po mediáne 81 mesiacov si zachoval 76 % účinku tamoxifénu, pričom mal o 45 % menej karcinómov endometria a o 25 % menej tromboembolických príhod. U zdravých mužov zvýšil tamoxifén testosterón a LH viac než raloxifén. WADA zaraďuje oba lieky spolu s klomifénom do skupiny S4.2.

Inhibítory aromatázy pôsobia na estrogény z druhej strany: neblokujú receptor, ale znižujú tvorbu estrogénov. U žien po menopauze bol v štúdii ATAC anastrozol v adjuvantnej liečbe účinnejší než tamoxifén (pomer rizík pre prežívanie bez ochorenia 0,87) a kombinácia oboch liekov prínos nepriniesla; tamoxifén znižuje plazmatickú koncentráciu letrozolu o 37 % a anastrozolu o 27 %.

U mužov s nedostatkom testosterónu, ktorí chcú zachovať plodnosť, stoja SERM podľa AUA vedľa inhibítorov aromatázy a hCG ako alternatívy náhrady testosterónu, ktoré podporujú vlastnú tvorbu testosterónu: hCG pôsobí na Leydigove bunky ako LH, inhibítory aromatázy znižujú premenu testosterónu na estradiol a SERM blokujú spätnú väzbu estradiolu v hypotalame a hypofýze.

Súvisiace látky

Raloxifene Enclomiphene Anastrozole Letrozole Exemestane Testosterone hCG