hGH fragment 176-191

01Čo je to

Fragment 176–⁠191 je C-koncový úsek ľudského rastového hormónu: šestnásť aminokyselín od fenylalanínu 176 po fenylalanín 191, v ktorých dvojica cysteínov tvorí disulfidový mostík a uzatvára malú cyklickú časť molekuly. Vo výskume sa pracovalo s niekoľkými dĺžkami tohto úseku: peptidy obsahujúce sekvenciu 178–⁠191, teda 172–⁠191, 176–⁠191, 177–⁠191 aj 178–⁠191, boli u potkanov biologicky aktívne, kým skrátené 179–⁠191 a 180–⁠191 boli neúčinné. Jadro zodpovedné za inzulín-antagonistický účinok leží podľa pokusov so skracovaním peptidu v zvyškoch 178 až 190. Sekvencia 177–⁠191, v starších prácach označovaná aj AOD-⁠9401, sa ukázala ako funkčná doména, ktorá nesie antilipogénny účinok celého hormónu.

Nukleárna magnetická rezonancia ukázala, že samostatný cyklický peptid z tejto oblasti si zachováva časť priestorového usporiadania, aké má v celej molekule rastového hormónu, takže ide o skutočnú funkčnú doménu multifunkčného hormónu. Registrovaný liek z neupraveného fragmentu nie je. Jeho chemicky upravená obdoba AOD-⁠9604, ktorá má namiesto fenylalanínu na N-konci tyrozín, prešla klinickým programom pri obezite a má vlastnú stránku. Antidopingový zoznam WADA menuje hGH 176–⁠191 priamo, v skupine S2.2.3 medzi fragmentmi rastového hormónu, so zákazom v súťaži aj mimo nej.

02Mechanizmus účinku

Fragment pôsobí na metabolizmus tukov. Syntetický hGH 177–⁠191 mal u potkanov antilipogénny účinok rovnaký ako celá molekula rastového hormónu, pričom uvoľňovanie glycerolu z epididymálnych tukových podušiek ošetrených potkanov sa nezvýšilo; autori z toho usúdili, že hlavný fyziologický zásah hormónu do metabolizmu lipidov je na úrovni tvorby tukov. V izolovanom tukovom tkanive potkana stimuloval tento úsek hormón-senzitívnu lipázu a tlmil acetyl-CoA-karboxylázu rovnako ako celý hormón a napodobnil jeho účinok na uvoľňovanie diacylglycerolu z adipocytov.

Druhou vlastnosťou tohto úseku je pôsobenie proti inzulínu, opísané v starších pokusoch na potkanoch. Peptidy obsahujúce sekvenciu 178–⁠191 vyvolali u potkanov krátkodobý vzostup glykémie a dlhšie trvajúci vzostup plazmatického inzulínu a jedna dávka 5 nmol/kg znížila citlivosť na inzulín v intravenóznom inzulínovom tolerančnom teste. V izolovaných potkaních ostrovčekoch hGH 177–⁠191 zosilňoval uvoľňovanie inzulínu vyvolané glukózou, a to len pri vysokej koncentrácii glukózy a bez zmeny hladiny cAMP; sám o sebe sekréciu inzulínu nespúšťal. V pečeni potkana znižoval podiel aktívnej formy glykogénsyntázy bez vplyvu na fosforylázu: účinok vrcholil do piatich minút, do pätnástich minút odznel a závisel od logaritmu dávky v rozmedzí 0,05 až 25 µg/kg. V kostrovom svale potkana prechádzala glykogénsyntáza z aktívnej na neaktívnu formu tým, že peptid tlmil jej fosfatázu, pričom hladina cAMP ani aktivita jej kinázy sa nezmenili.

03Účinky

U obéznych hlodavcov zmenšuje fragment prírastok hmotnosti a množstvo tuku. Dlhodobé podávanie syntetického hGH 177–⁠191 myšiam ob/ob znížilo kumulatívny prírastok telesnej hmotnosti a hmotnosť tukového tkaniva a v tukovom tkanive tlmilo lipogenézu. U obéznych potkanov Zucker znížilo dvadsaťdňové podávanie toho istého peptidu prírastok hmotnosti a priemer adipocytov zo 110 na 80 µm; na rozdiel od celého rastového hormónu nevyvolalo inzulínovú rezistenciu ani poruchu glukózovej tolerancie.

Pri perorálnom podávaní myšiam ob/ob počas 30 dní bol od 16. dňa prírastok hmotnosti nižší než pri soli, bez rozdielu v príjme potravy; v tukovom tkanive stúpla lipolytická a klesla lipogénna aktivita a akútne stúpli výdaj energie aj oxidácia glukózy a tukov. V izolovanom tukovom tkanive obéznych hlodavcov a obéznych ľudí zvýšil ten istý peptid in vitro lipolytickú aktivitu a znížil lipogénnu, teda rovnakým smerom ako v živom organizme.

04Dávkovanie

Pre určenie dávky u ľudí neexistuje pri neupravenom fragmente žiadna štúdia ani iný podklad; dávky z pokusov na hlodavcoch sa na človeka neprepočítavajú.

05Riziká a súvislosti

U ľudí sa neupravený fragment nepodával: publikované údaje pochádzajú z pokusov na potkanoch a myšiach a z práce s izolovaným tukovým tkanivom hlodavcov, prasiat a ľudí. Klinickým programom u ľudí prešla jeho upravená obdoba AOD-⁠9604.

Pri fragmente je najlepšie opísaným účinkom na glukózu krátkodobý vzostup glykémie u potkanov: po jednorazovej dávke peptidov obsahujúcich sekvenciu 178–⁠191 glykémia krátko stúpla, plazmatický inzulín stúpal dlhšie a po dávke 5 nmol/kg sa znížila citlivosť na inzulín v intravenóznom inzulínovom tolerančnom teste. Pri dvadsaťdňovom podávaní obéznym potkanom Zucker sa naopak inzulínová rezistencia ani porucha glukózovej tolerancie neobjavili, hoci celý rastový hormón ich v tom istom pokuse vyvolal. Oba výsledky sú z pokusov na hlodavcoch a platia pre podmienky, v ktorých boli namerané: jednorazová vysoká dávka oproti dlhodobému podávaniu.

V pokusoch s obéznymi hlodavcami sa okrem uvedených zmien glykémie a inzulínu iné nežiaduce účinky nehlásili a príjem potravy sa počas tridsaťdňového podávania myšiam ob/ob nezmenil.

hGH 176–⁠191 je na antidopingovom zozname WADA v skupine S2.2.3 medzi fragmentmi rastového hormónu, so zákazom v súťaži aj mimo nej.

06Ako zapadá do celku

Fragment 176–⁠191 a AOD-⁠9604 sú dve molekuly z tej istej oblasti hormónu: AOD-⁠9604 je úsek 177–⁠191 s pridaným tyrozínom na N-konci, teda hexadekapeptid s mierne odlišnou sumárnou formulou, a práve on prešiel klinickým vývojom pri obezite. Somatropín je celý hormón s 191 aminokyselinami, ktorý okrem tohto metabolického signálu nesie aj pôsobenie na receptor rastového hormónu a tvorbu IGF-⁠1. WADA zaraďuje rastový hormón, jeho analógy aj fragmenty vrátane hGH 176–⁠191 a AOD-⁠9604 do jednej skupiny S2.2.3.

Výskum tohto úseku ukázal, že multifunkčný hormón má oddeliteľné funkčné domény: samotná C-koncová časť nesie antilipogénny a lipolytický signál, kým rastové účinky hormónu idú cez jeho receptor a IGF-⁠1. To je aj dôvod, prečo sa z nej vyvíjal perorálny kandidát na liečbu obezity.

Súvisiace látky

AOD-9604 Somatropin SLU-PP-332 Retatrutide