01Čo je to
Afamelanotid, známy aj ako melanotan I alebo NDP-MSH, je syntetický tridekapeptid a štruktúrny analóg hormónu alfa-MSH so sekvenciou Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D)Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2 a molekulovou hmotnosťou 1646,85. Dve zmeny v sekvencii ho robia odolným voči rozkladu v sére a proteolytickými enzýmami, takže na melanokortínovom receptore 1 pôsobí dlhšie než prirodzený hormón. Peptid syntetizovali v roku 1980 a ako prvý analóg alfa-MSH ho podali ľuďom.
Ako liek Scenesse je afamelanotid registrovaný v Európskej únii od 22. decembra 2014 za výnimočných okolností a v USA od roku 2019. Podáva sa ako podkožný implantát s 16 mg účinnej látky každé dva mesiace a je určený dospelým s erytropoetickou protoporfýriou, dedičnou poruchou tvorby hemu, pri ktorej nahromadený protoporfyrín vyvoláva v koži pri svetle prudkú fototoxickú bolesť. V Európskej únii je indikáciou prevencia fototoxicity, v USA predĺženie času bez bolesti na svetle. Implantát zavádza lekár vyškolený držiteľom registrácie.
Mimo registrácie sa peptidy s názvom melanotan predávajú na internete ako opaľovacie injekcie a nosové spreje. Afamelanotid je pritom jediný analóg alfa-MSH, ktorý získal registráciu.
02Mechanizmus účinku
Afamelanotid je agonista melanokortínových receptorov a viaže sa prevažne na receptor MC1 na melanocytoch. Jeho aktivácia zapína syntézu eumelanínu, tmavého typu melanínu, a to nezávisle od slnka aj od umelého UV svetla. Práve varianty receptora MC1 so zníženou funkciou, ktoré sú časté u svetlej kože, reagujú na prirodzený hormón slabšie, a analóg ich dokáže aktivovať účinnejšie.
Eumelanín chráni kožu niekoľkými mechanizmami naraz: silno absorbuje ultrafialové aj viditeľné svetlo v širokom pásme a funguje ako filter, pôsobí antioxidačne vychytávaním voľných radikálov a inaktivuje superoxidový anión, pričom zvyšuje dostupnosť superoxiddismutázy. Podanie afamelanotidu preto zvyšuje tvorbu eumelanínu v koži pacienta s protoporfýriou aj bez vystavenia svetlu a prejaví sa stmavnutím pigmentácie v miestach s melanocytmi; bez ďalšieho implantátu pigmentácia postupne vybledne.
Farmakokinetiku určuje lieková forma. Po jednom podkožnom implantáte u 12 zdravých dospelých bol medián Tmax 36 hodín, priemerné Cmax 3,7 ± 1,3 ng/ml a plocha pod krivkou 138,9 ± 42,6 h×ng/ml, pričom u 9 z 12 ľudí bola poslednou merateľnou hodnotou koncentrácia v 96. hodine; zdanlivý polčas z implantátu je približne 15 hodín. Samotný peptid sa pritom rozkladá rýchlo: podľa európskeho registračného textu je jeho polčas približne 30 minút, väčšina účinnej látky sa z implantátu uvolní do 48 hodín a viac než 90 % do piateho dňa, hladiny v plazme sú vo väčšine štúdií pod hranicou kvantifikácie od desiateho dňa a implantát sa v tele vstrebe za 50 až 60 dní.
V ranných farmakokinetických prácach sa peptid podával v roztoku. Podkožná dávka bola plne biologicky dostupná v porovnaní s intravenóznou, kým po podaní ústami neboli v plazme merateľné koncentrácie ani pigmentačná odpoveď; polčas po podkožnom podaní bol v beta fáze 0,8 až 1,7 hodiny a močom sa vylúčilo 3,9 % dávky alebo menej. Implantát s riadeným uvoľňovaním je účinný pri nižšej celkovej dávke než denné injekcie.
03Účinky
Pri erytropoetickej protoporfýrii predlžuje afamelanotid čas, ktorý pacient znesie na svetle. V dvoch multicentrických randomizovaných dvojito zaslepených štúdiách s placebom dostávalo 74 pacientov v Európskej únii a 94 v USA implantát s 16 mg každých 60 dní. V americkej štúdii bol po šiestich mesiacoch medián času na priamom slnku bez bolesti 69,4 hodiny oproti 40,8 hodiny pri placebe (P = 0,04), v európskej štúdii po deviatich mesiacoch 6,0 oproti 0,8 hodiny (P = 0,005) a počet fototoxických reakcií bol nižší (77 oproti 146; P = 0,04). Kvalita života sa zlepšila v oboch štúdiách a závažné nežiaduce účinky autori nepripisovali lieku.
V bežnej praxi sú výsledky rovnaké alebo výraznejšie. V švajčiarskej kohorte s 39 pacientmi stúpol maximálny čas na slnku bez fototoxickej reakcie z mediánu 10 minút pred liečbou na 180 minút počas liečby, individuálny ochranný faktor bol 1,8- až 180-násobný (medián 15), najhoršia bolesť klesla z mediánu 10 na 6 na jedenásťbodovej škále a kvalita života dosiahla 81,4 % a dodržiavanie liečby 97,4 %. V rotterdamskej kohorte so 117 pacientmi stúpol čas vonku o 6,1 hodiny týždenne (95 % CI 3,62–8,67) a kvalita života o 14,0 %, reakcie boli menej bolestivé a v liečbe pokračovalo 115 pacientov, teda 98 %. V dlhodobom sledovaní 115 pacientov v Ríme a Zürichu, ktorí dostali spolu 1023 implantátov v priebehu až ôsmich rokov, stúpla kvalita života z 31 ± 24 % maxima pred liečbou na 74 % a na tejto úrovni zostala; v nemeckej kohorte s 200 pacientmi bol nárast kvality života takisto významný (p < 0,0001) a 91,0 % pacientov v liečbe pokračuje.
U zdravých ľudí zvyšuje afamelanotid pigmentáciu a znižuje poškodenie kože ultrafialovým svetlom. V randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii s 28 zdravými mužmi vyvolalo desať podkožných injekcií počas 12 dní významné stmavnutie kože pri svetlej (typ I–II) aj lepšie sa opaľujúcej koži (typ III–IV), kým pri placebe nie; maximum prišlo 1 až 3 týždne po skončení liečby. U siedmich dobrovoľníkov s typom kože III alebo IV zvýšilo desať dávok 0,16 mg/kg obsah eumelanínu na predlaktí o 98 % a u troch z nich, ktorým merali aj kožu čela, o 49 %; feomelanín sa na predlaktí nezmenil.
Najväčší prínos má pri koži, ktorá sa spáli najskôr. V štúdii so 65 dokončenými účastníkmi so svetlou kožou zvýšila dávka 0,16 mg/kg podkožne v troch desaťdňových cykloch počas troch mesiacov hustotu melanínu u všetkých liečených; u ľudí s nízkou minimálnou erytémovou dávkou stúpla v priemere o 41 % (z 2,55 na 3,59; P < 0,0001 oproti placebu) a u ľudí s vysokou o 12 % (zo 4,18 na 4,70). U účastníkov s nízkou východiskovou minimálnou erytémovou dávkou klesol po dávke 3 MED ultrafialového svetla počet spálených buniek v epiderme o viac než polovicu a tvorba tymínových dimérov v bazálnej vrstve o 59 % (P = 0,002). V ďalšej práci so 77 bielymi účastníkmi stúpla hustota melanínu významne oproti placebu (p < 0,001) a výraznejšie u nositeľov variantov receptora MC1 Val60Leu, Asp84Glu, Val92Met, Arg142His, Arg151Cys a Arg160Trp, teda práve u ľudí, ktorí ochranu potrebujú najviac.
Afamelanotid sa skúšal aj v ďalších kožných indikáciách. V randomizovanej multicentrickej štúdii s 55 pacientmi s nesegmentovým vitiligom na 15 až 50 % povrchu tela pridali k úzkopásmovej fototerapii UVB po prvom mesiaci implantát 16 mg raz mesačne počas štyroch mesiacov. Odpoveď bola v kombinovanej skupine na 56. deň lepšia než pri samotnej fototerapii (P < 0,05), repigmentácia na 168. deň 48,64 % oproti 33,26 % a na tvári a horných končatinách nastala u významne väčšieho podielu pacientov a skôr (tvár 41,0 oproti 61,0 dňa; P = 0,001). Prínos bol výraznejší pri type kože IV až VI. U piatich pacientov so solárnou urtikáriou po jednom implantáte 16 mg v zime stúpla hustota melanínu už na siedmy deň, vrcholila na 15. deň a plocha urtiky na dráždivých vlnových dĺžkach 300 až 600 nm klesla na 60. deň (P = 0,049). V otvorenej pilotnej štúdii fázy 2 u dvoch pacientov s Haileyovou-Haileyovou chorobou boli kožné lézie 60 dní po prvom implantáte úplne zhojené a u troch pacientov s mierne až stredne ťažkým akné tváre klesol počet zápalových aj celkových lézií a zlepšil sa dermatologický index kvality života do 56. dňa.
04Dávkovanie
Registrované dávkovanie je jeden implantát s 16 mg afamelanotidu podkožne každé dva mesiace, ktorý zavádza vyškolený lekár v špecializovanom centre pre porfýrie. Pivotná štúdia podala tri implantáty v dvojmesačných intervaloch, podporná štúdia a sledovanie po registrácii päť až šesť implantátov ročne. Rané klinické štúdie, ktoré predchádzali implantátu, používali denné podkožné injekcie v dávkach na kilogram hmotnosti.
Jednotky
- mg/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti; napríklad 1 mg/kg pri 70 kg = 70 mg
Registrované dávkovanie
EÚ · EMA, USA · FDA
Scenesse, implantát 16 mg · prevencia fototoxicity, respektíve predĺženie času bez bolesti na svetle u dospelých s erytropoetickou protoporfýriou
16 mg v jednom implantáte
- Podanie
- subkutánne, nad predný hrebeň bedrovej kosti
- Načasovanie
- každé 2 mesiace, pred očakávaným a počas zvýšeného vystavenia slnku
- Trvanie
- trvanie liečby určuje špecialista
Registračný text žiada počas liečby zachovať zvyčajnú ochranu pred slnkom a dva razy ročne celotelové kožné vyšetrenie. Európsky registračný text afamelanotid nad 70 rokov nepodáva a u detí a dospievajúcich do 17 rokov uvádza, že jeho bezpečnosť a účinnosť zatiaľ neboli stanovené.
Zdroje Scenesse — registračný text FDA ↗ · Scenesse — SPC (EMA) ↗
Skúmané dávky
Zdraví dobrovoľníci, farmakokinetika pred vývojom implantátu
pigmentácia kože
0,08–0,21 mg/kg v jednej dávke
- Podanie
- subkutánne
- Načasovanie
- 10 dávok počas dvoch týždňov
Zdroje Ugwu a kol. 1997 ↗ · Dorr a kol. 2000 ↗
65 dobrovoľníkov so svetlou kožou
pigmentácia a ochrana pred ultrafialovým svetlom
0,16 mg/kg denne
- Podanie
- subkutánne do brucha
- Načasovanie
- tri desaťdňové cykly
- Trvanie
- 3 mesiace
Zdroj Barnetson a kol. 2006 ↗
Randomizovaná multicentrická štúdia, 55 pacientov s vitiligom, spolu s úzkopásmovou fototerapiou UVB
repigmentácia nesegmentového vitiliga
16 mg v implantáte
- Podanie
- subkutánne
- Načasovanie
- raz mesačne
- Trvanie
- 4 mesiace
Zdroj Lim a kol. 2015 ↗
5 pacientov so solárnou urtikáriou
systémová ochrana pred svetlom
16 mg v jednom implantáte
- Podanie
- subkutánne
- Načasovanie
- jednorazovo
Zdroj Haylett a kol. 2011 ↗
Fáza 2a, 6 pacientov s akútnou ischemickou mozgovou príhodou
neuroprotekcia u pacientov nevhodných na revaskularizáciu
16 mg v implantáte
- Podanie
- subkutánne
- Načasovanie
- v deň 0 a 1, pri neúplnom zotavení aj v deň 7 a 8
Zdroj Stanislaus a kol. 2023 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Nežiaduce účinky implantátu sú väčšinou mierne. V troch randomizovaných štúdiách s 244 dospelými s protoporfýriou (125 na afamelanotide, 119 na placebe) bola najčastejšia reakcia v mieste implantátu, u 21 % oproti 10 % pri placebe, pričom najčastejšou z nich bola zmena farby kože v mieste podania u 10 %. Nasledovali nevoľnosť u 19 % oproti 14 %, bolesť v hrdle u 7 %, kašeľ u 6 %, únava u 6 %, hyperpigmentácia kože u 4 % oproti 0 %, závrat u 4 %, melanocytové znamienko u 4 % oproti 2 %, somnolencia u 2 % a podráždenie kože u 2 %. Európsky registračný text uvádza z 425 pacientov klinických štúdií ako veľmi časté bolesť hlavy (20 %) a nevoľnosť (19 %). Po registrácii sú hlásené reakcie z precitlivenosti vrátane urtikárie, angioedému a anafylaxie; pri závažnej reakcii registračný text žiada liečbu, prípadne odstránenie implantátu a ukončenie liečby.
Druhým očakávaným účinkom je pigmentácia. Registračný text uvádza, že afamelanotid môže viesť k celkovému stmavnutiu kože a k stmavnutiu existujúcich znamienok a pieh, lebo je to jeho farmakologické pôsobenie, a preto odporúča dvakrát ročne celotelové kožné vyšetrenie. Európsky registračný text žiada osobitnú opatrnosť u ľudí s melanómom v osobnej alebo rodinnej anamnéze, so syndrómom dysplastických znamienok a s predchádzajúcim bazocelulárnym či spinocelulárnym karcinómom, a pripomína, že pacienti s protoporfýriou počas liečby výrazne zvyšujú pobyt na slnku. Dermatoskopická štúdia u 15 pacientov so 103 získanými melanocytovými znamienkami zistila po piatich mesiacoch zhrubnutie pigmentovej siete, ktoré sa do 12 mesiacov vrátilo na východiskový stav, pričom znaky malignity sa neobjavili a nové znamienka nevznikali.
Kontraindikáciami európskeho registračného textu sú precitlivenosť, závažné ochorenie pečene, porucha funkcie pečene a porucha funkcie obličiek; americký registračný text uvádza ako kontraindikáciu závažnú precitlivenosť na afamelanotid alebo pomocné látky. Liek sa nemá používať v tehotenstve ani pri dojčení, ženy v reprodukčnom veku majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby a tri mesiace po nej. Afamelanotid má stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá, najmä do 72 hodín po podaní, keď sa hlásia somnolencia, únava, závrat a nevoľnosť. U ľudí, ktorí užívajú lieky znižujúce zrážanie krvi, teda antagonisty vitamínu K, kyselinu acetylsalicylovú alebo nesteroidové antireumatiká, môže byť v mieste implantátu výraznejšie podliatina alebo krvácanie. Bezpečnosť v štúdiách dlhších než dva roky registračný text nehodnotil a u ľudí nad 70 rokov sa podľa európskeho registračného textu nemá používať, lebo údaje o liečbe v tomto veku sú zatiaľ obmedzené; ak takého pacienta liečia, registračný text žiada po každom implantáte kontrolu vitálnych funkcií a základných laboratórnych parametrov.
Dlhodobé sledovania dopĺňajú obraz. V kohorte 115 pacientov liečených až osem rokov autori zaznamenali len mierne nežiaduce účinky, prevažne nevoľnosť. Imunogenitu sledovala práca s 26 pacientmi vystavenými lieku až šesť rokov: u 23 z nich sa protilátky proti afamelanotidu ani proti alfa-MSH neobjavili a u troch s už predtým prítomnou imunoreaktivitou sa titre počas liečby nezmenili. Prehľad farmakokinetiky z roku 2017 uvádza, že u dobrovoľníkov sa ani 25 rokov po prvom podaní neskoré účinky nezaznamenali.
06Ako zapadá do celku
Afamelanotid a Melanotan II sú dva rôzne analógy toho istého hormónu: afamelanotid je lineárny tridekapeptid, ktorý sa viaže prevažne na receptor MC1 a má registrovanú indikáciu a liekovú formu, kým Melanotan II je kratší cyklický peptid so širším receptorovým profilom a bez registrácie. Bremelanotid (PT-141) vznikol práve z Melanotanu II a registráciu dostal pre sexuálnu indikáciu.
V archíve stojí afamelanotid medzi látkami s účinkom na kožu. Jeho pôsobenie ide cez melanokortínovú dráhu a pigment, teda inak než retinoid tretinoín alebo meďový peptid GHK-Cu; KPV je naopak protizápalový koniec toho istého hormónu alfa-MSH bez pigmentačného účinku.
Štúdie a zdroje
- SCENESSE (afamelanotide) implant, for subcutaneous use — US prescribing information (Clinuvel Inc.) ↗DailyMed SPL effective 11 May 2026, initial US approval 2019: indication (increase pain free light exposure in adults with a history of phototoxic reactions from EPP), one 16 mg implant subcutaneously above the anterior supra-iliac crest every 2 months by a trained healthcare professional, contraindication (severe hypersensitivity), warnings (hypersensitivity including anaphylaxis postmarketing; generalized increased pigmentation and darkening of pre-existing nevi and ephelides with twice-yearly full body skin examination), adverse reaction table from 3 trials in 244 subjects, pharmacokinetics in 12 healthy adults (median Tmax 36 h, Cmax 3.7 ± 1.3 ng/mL, AUC 138.9 ± 42.6 h*ng/mL, apparent half-life about 15 h), mechanism (MC1-R agonist raising eumelanin independently of light), trials CUV039 (64.1 versus 40.5 h) and CUV029 (6.0 versus 0.75 h), negative genotoxicity tests and no carcinogenicity studies.
- SCENESSE 16 mg implant (afamelanotide) — EPAR product information, summary of product characteristics (EMA) ↗EU SmPC: indication (prevention of phototoxicity in adults with EPP), one implant every 2 months before and during increased sunlight exposure, prescribing restricted to recognised porphyria centres, contraindications (hypersensitivity, severe hepatic disease, hepatic and renal impairment), warnings (hypersensitivity, skin monitoring every 6 months, melanoma and skin-cancer history, limited long-term data beyond 2 years, not above 70 years), contraception for 3 months, moderate influence on driving within 72 h, interaction with anticoagulants and NSAIDs at the implant site, adverse reactions from 425 patients (headache 20 %, nausea 19 %, implant site reactions 21 %), mechanism and eumelanin photoprotection, CUV039 result and 5-6 implants per year in CUV029 and the post-authorisation safety study, half-life about 30 minutes with over 90 % released by day 5 and implant absorbed in 50-60 days, marketing authorisation EU/1/14/969/001 of 22 December 2014 under exceptional circumstances, renewed 19 November 2019.
- Afamelanotide for Erythropoietic Protoporphyria. ↗Two multicenter randomized double-blind placebo-controlled trials of 16 mg subcutaneous implants every 60 days (EU 74 patients, 5 implants, 270 days; US 94 patients, 3 implants, 180 days): median pain-free sun exposure 69.4 versus 40.8 h in the US study (P = 0.04) and 6.0 versus 0.8 h in the EU study (P = 0.005), fewer phototoxic reactions (77 versus 146, P = 0.04), improved quality of life; adverse events mostly mild (NCT01605136, NCT00979745).
- Long-term observational study of afamelanotide in 115 patients with erythropoietic protoporphyria. ↗115 ambulatory EPP patients treated with 1023 afamelanotide 16 mg implants over up to 8 years in Rome and Zurich: quality of life 31 ± 24 % of maximum before treatment, 74 % after starting and stable thereafter; 66 % of all known EPP patients at the two centres treated by June 2014; only minor adverse events, predominantly nausea.
- Association of Afamelanotide With Improved Outcomes in Patients With Erythropoietic Protoporphyria in Clinical Practice. ↗Prospective post-authorisation cohort directed by the EMA, 117 EPP patients at Erasmus MC, median follow-up 2.0 years: time spent outside +6.1 h per week (95 % CI 3.62-8.67, P < .001), quality of life +14.01 % (P < .001), less painful phototoxic reactions, no difference in their number or duration, 115 patients (98 %) continued; minor self-limiting adverse events (nausea, fatigue, headache).
- Increased phototoxic burn tolerance time and quality of life in patients with erythropoietic protoporphyria treated with afamelanotide - a three years observational study. ↗Swiss EPP cohort, 39 patients, data 2016-2018: maximum phototoxic burn tolerance time median 10 min (IQR 5-20) before treatment and 180 min (IQR 120-240) on treatment, individual protection factor 1.8 to 180-fold (median 15), worst phototoxic reaction pain median 10 before and 6 on treatment, quality of life 81.4 %, adherence 97.4 %.
- German Cohort Observational Study to Investigate the Short- and Long-Term Safety and Clinical Effectiveness of Afamelanotide 16 mg (SCENESSE) in Patients With Erythropoietic Protoporphyria (EPP). ↗Post-authorisation safety study (EUPAS13004) in Germany, 200 treated EPP patients: safety and benefit-risk profile consistent with the clinical trials, significant rise in EPP-specific quality of life (p < 0.0001), 91.0 % of patients who started treatment continue, safety profile above 70 years consistent with the whole population.
- Induction of skin tanning by subcutaneous administration of a potent synthetic melanotropin. ↗Randomized placebo-controlled double-blind trial in 28 healthy white men with poor (skin type I-II) or good (III-IV) tanning history: 10 subcutaneous injections of NDP-alpha-MSH or saline over 12 days with sunscreen use; significant skin darkening in both skin-type groups (P < .001 and much less than .001) and none on placebo, peak 1 to 3 weeks after therapy.
- Skin pigmentation and pharmacokinetics of melanotan-I in humans. ↗Crossover pharmacokinetic trial in three male volunteers, ten doses over two weeks: 0.16 mg/kg intravenously and orally and 0.08-0.21 mg/kg subcutaneously; subcutaneous dosing fully bioavailable, no detectable plasma levels after oral dosing, absorption half-life 0.07-0.79 h and beta-phase 0.8-1.7 h, clearance 0.12-0.19 L/kg/h, 3.9 % or less of the dose in urine; significant tanning of forehead, arms and neck after intravenous or subcutaneous dosing, peaking at 1 week and still present at 3 weeks; minimal side effects (occasional gastrointestinal upset, facial flushing).
- Increased eumelanin expression and tanning is induced by a superpotent melanotropin [Nle4-D-Phe7]-alpha-MSH in humans. ↗Seven volunteers with skin type III or IV, 10 daily subcutaneous doses of 0.16 mg/kg over two weeks: tanning at face, neck and forearm by light reflectance; forehead eumelanin (PTCA by HPLC) +49 % (P = 0.019) and forearm +98 % (P = 0.003) one week after treatment, pheomelanin unchanged, eumelanin to pheomelanin ratio from 51:1 to 86:1.
- Effects of a superpotent melanotropic peptide in combination with solar UV radiation on tanning of the skin in human volunteers. ↗Three phase 1 trials of melanotan-1 with UV-B or sunlight: 0.08 mg/kg/day for 10 days then 3 MED UV-B to the neck gave tanning in 3 of 4 subjects and 47 % fewer sunburn cells; 0.16 mg/kg/day for 10 days darkened more skin sites; 0.16 mg/kg five days a week for four weeks with sunlight significantly enhanced tanning of the back, maintained at least 3 weeks longer, while sunlight-only controls needed 50 % more sun exposure for equivalent tanning; no pathologic findings at irradiated sites, minor toxicity (nausea, transient facial flushing).
- [Nle4-D-Phe7]-alpha-melanocyte-stimulating hormone significantly increased pigmentation and decreased UV damage in fair-skinned Caucasian volunteers. ↗65 subjects completed subcutaneous abdominal dosing of 0.16 mg/kg for three 10-day cycles over 3 months: melanin density rose in all treated subjects, by 41 % (2.55 to 3.59, P < 0.0001 versus placebo) in low minimal-erythemal-dose skin types and 12 % (4.18 to 4.70) in high-MED types; epidermal sunburn cells after 3 MED reduced by more than 50 % and thymine dimers in the basal layer by 59 % (P = 0.002) in low-MED volunteers.
- Effect of MELANOTAN, [Nle(4), D-Phe(7)]-alpha-MSH, on melanin synthesis in humans with MC1R variant alleles. ↗77 Caucasian individuals: significant increase in melanin density versus placebo (p < 0.001), greater in carriers of the MC1R variants Val60Leu, Asp84Glu, Val92Met, Arg142His, Arg151Cys and Arg160Trp than in individuals without variant alleles.
- Afamelanotide and narrowband UV-B phototherapy for the treatment of vitiligo: a randomized multicenter trial. ↗Randomized trial in 55 adults with non-segmental vitiligo on 15-50 % of body surface, skin phototypes III-VI: narrowband UV-B alone (n = 27) or with 16 mg afamelanotide subcutaneously monthly for 4 months after one month of phototherapy (n = 28); superior response at day 56 (P < .05), repigmentation 48.64 % versus 33.26 % at day 168, faster and more frequent repigmentation of face (41.0 versus 61.0 days, P = .001) and upper extremities, greater benefit in phototypes IV-VI; adverse events erythema, minor infections and nausea (NCT01430195).
- Systemic photoprotection in solar urticaria with α-melanocyte-stimulating hormone analogue [Nle4-D-Phe7]-α-MSH. ↗Five patients with solar urticaria given a single 16 mg subcutaneous afamelanotide implant in winter: mean melanin density up by day 7, peak at day 15 and still raised at day 60; monochromated light testing at 300-600 nm showed a significant fall in weal area at day 60 (P = 0.049) and a more than twofold rise in minimum urticarial dose (P = 0.058).
- Efficacy of the melanocortin analogue Nle4-D-Phe7-α-melanocyte-stimulating hormone in the treatment of patients with Hailey-Hailey disease. ↗Keratinocytes from Hailey-Hailey lesions: afamelanotide upregulated Nrf2 and restored the defective proliferative capability; phase II open-label pilot study, 16 mg sustained-release implant in two patients with long-standing lesions: Short Form-36 improved at 30 days and both had 100 % clearance of lesions 60 days after the first implant.
- Beneficial effects of the melanocortin analogue Nle4-D-Phe7-α-MSH in acne vulgaris. ↗Phase II open-label pilot study, 16 mg afamelanotide as a sustained-release implant in three patients with mild-to-moderate facial acne vulgaris: total and inflammatory lesion counts declined in all patients by day 56 and the Dermatology Life Quality Index improved; only mild short-term fatigue in one patient, no clinically relevant laboratory changes, increased facial pigmentation in all.
- A feasibility and safety study of afamelanotide in acute stroke patients - an open label, proof of concept, phase iia clinical trial. ↗Open-label phase 2a trial, 6 patients with acute ischaemic stroke within 24 h, ineligible for revascularisation: 16 mg afamelanotide implants on day 0 and 1, repeated on days 7 and 8 if not well recovered; median NIHSS improved from 6 to 2 by day 7 in survivors, median Tmax volume 23 mL on day 0 versus FLAIR 10 mL on day 3 and 4 mL on day 9; one fatal recurrent stroke on day 9 assessed as unrelated, no other local or major systemic treatment-emergent adverse events (NCT04962503).
- Clinical and dermoscopic changes of acquired melanocytic nevi of patients treated with afamelanotide. ↗15 adult EPP patients with 103 acquired melanocytic nevi, two implants 50 days apart, examined at baseline, 5 and 12 months: focal thickening of the pigment network and more globules at 5 months, back to baseline at 12 months; no dermoscopic changes suggestive of malignancy and no new nevi.
- Evaluation of the immunogenicity of the synthetic α-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) analogue afamelanotide ([Nle4-D-Phe7]-α-MSH, Scenesse®) in erythropoietic protoporphyria patients by ELISA detecting both anti-afamelanotide and anti-α-MSH antibodies. ↗New ELISA for anti-drug antibodies against afamelanotide and alpha-MSH: no immunoreactivity in 23 of 26 EPP patients exposed to the drug for up to 6 years; three patients had pre-existing immunoreactivity whose titres did not change during administration.
- Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Afamelanotide and its Clinical Use in Treating Dermatologic Disorders. ↗Review: afamelanotide synthesized in 1980, the first alpha-MSH analogue given to human volunteers; MC1R signalling raises melanin synthesis, antioxidant activity and DNA repair and modulates inflammation; ten daily doses of 0.08-0.21 mg/kg subcutaneously gave long-lasting pigmentation, subcutaneous application fully bioavailable while oral and transdermal gave no measurable plasma concentration or pigmentation; the controlled-release formulation is effective at a lower dose than daily injections; results in polymorphic light eruption, EPP, solar urticaria, Hailey-Hailey disease and vitiligo; EMA approval in 2014; no late effects in volunteers 25 years after first exposure or after up to 8 years in EPP patients and immunogenic potential excluded.
- Afamelanotide Is Associated with Dose-Dependent Protective Effect from Liver Damage Related to Erythropoietic Protoporphyria. ↗Retrospective observational study in 70 EPP patients with 2933 liver-function tests, 1186 protoporphyrin concentrations and 1659 implant applications: protoporphyrin rose with the number of days since the last implant (p < 0.0001) and ALT and bilirubin fell with the number of implants in the preceding 365 days (p = 0.012 and p = 0.0299).
- Risks of unregulated use of alpha-melanocyte-stimulating hormone analogues: a review. ↗Dermatological review of the unregulated use of melanotan I and II for tanning: afamelanotide is the only alpha-MSH analogue approved for a limited number of medical indications and has been thoroughly tested; case reports of melanocytic changes in existing moles and new dysplastic naevi, four case reports of melanoma emerging from existing moles during or shortly after melanotan use without conclusive evidence of a causal link, and safety warnings issued by multiple national health organisations.