01Čo je to
Nemifitid je syntetický pentapeptid 4-fluór-L-fenylalanyl-(4R)-4-hydroxy-L-prolyl-L-arginylglycyl-L-tryptofánamid, v klinických štúdiách podávaný ako ditrifluóracetát. Patrí k analógom MIF-1, tripeptidu Pro-Leu-Gly-NH₂, ktorý sa nachádza v centrálnom nervovom systéme a v jednej ranej štúdii mal akútny antidepresívny účinok. Vo vývoji nesie kód INN 00835 a v jednej publikácii aj názov netamiftid.
Vyvíjala ho spoločnosť Innapharma, neskôr Tetragenex, ako antidepresívum s rýchlym nástupom účinku. Podáva sa do podkožia; v jednej štúdii fázy 1 sa porovnávalo podanie klasickou injekciou a bezihlovým injektorom a expozícia bola rovnaká. Registráciu nezískal v žiadnej krajine a posledná recenzovaná klinická práca o ňom je z roku 2008.
Po podaní do podkožia sa vstrebáva veľmi rýchlo: maximálnu koncentráciu v plazme dosahuje za 10 minút a polčas eliminácie je u väčšiny ľudí 15 až 30 minút. Expozícia rastie priamo s dávkou v rozsahu 18 až 320 mg a po piatich denných dávkach sa látka v tele nekumuluje.
02Mechanizmus účinku
Nemifitid je analóg MIF-1, malého peptidu prítomného v centrálnom nervovom systéme. Prehľady nových antidepresívnych cieľov z rokov 2008 a 2009 ho radia k liečivám, ktoré mieria na iné neurotransmiterové systémy než monoamíny, spolu s antagonistami receptora CRF1, antagonistami glukokortikoidového receptora, antagonistami receptora pre substanciu P a antagonistami receptora NMDA; jeho receptorový cieľ pri depresii zostáva neidentifikovaný.
Účinok sleduje koncentráciu v krvi, čo je pre peptid s krátkym polčasom podstatné. V pilotnej dvojito zaslepenej štúdii s 52 pacientmi s veľkou depresiou korelovala plazmatická koncentrácia hodinu po dávke so zmiernením depresie a minimálna účinná koncentrácia bola 5 ng/ml. V štúdii s 55 pacientmi odpovedalo na liečbu 89 % pacientov, ktorých maximálna koncentrácia dosiahla priemernú hodnotu 45,7 ng/ml alebo ju prekročila, kým pod touto hodnotou odpovedalo 40 %.
Meranou biochemickou zmenou je rýchlosť vychytávania serotonínu krvnými platničkami. V štúdii fázy 2 bola pred liečbou nízka a po päťdňovom podávaní 0,2 mg/kg denne stúpla; vzostup bol u 19 liečených pacientov významne väčší než u 16 pacientov s placebom a najväčší rozdiel bol medzi placebom a tými, ktorí na liečbu odpovedali. Autori ho preto považujú za biochemický ukazovateľ účinnej liečby depresie.
03Účinky
V šesťtýždňovej dvojito zaslepenej multicentrickej štúdii s 81 ambulantnými pacientmi s veľkou depresiou dostávali účastníci nemifitid 30 mg denne, 45 mg denne alebo placebo do podkožia päť dní v týždni počas prvých dvoch týždňov a potom sa štyri týždne sledovali. Dávka 45 mg denne bola na škále MADRS v čase maximálneho účinku, teda týždeň po skončení podávania, štatisticky významne lepšia než placebo a jej účinok bol väčší než pri 30 mg denne. V ďalšej analýze podľa vstupnej ťažkosti depresie sa od placeba oddelili obe dávky u pacientov so skóre HAMD nad mediánom 22.
V dvojito zaslepenej štúdii s 55 pacientmi s veľkou depresiou, ktorí dostávali pevnú dávku 18 mg denne do podkožia (22 pacientov 10 dní, 11 pacientov 5 dní a potom placebo, 22 pacientov placebo), nastúpil účinok do 48 hodín od začiatku liečby, maximum dosiahol približne týždeň po liečbe a pretrval počas štyroch týždňov sledovania. V pilotnej štúdii s 52 pacientmi, ktorí dostávali 0,2 mg/kg denne päť dní, bol účinok najväčší po skončení päťdňovej kúry a odpoveď pretrvala počas štvortýždňového sledovania; placebová odpoveď bola v tejto štúdii veľká.
V otvorenom predĺžení dvojito zaslepenej štúdie fázy 2 dostalo opakovanú liečbu 27 pacientov a odpovedalo 18 z nich (66,7 %), pričom priemerné trvanie účinku medzi dvoma liečbami bolo 3,3 mesiaca. Na základe týchto výsledkov autori odporučili skúmať dávky 18 až 72 mg denne.
V otvorenej jednocentrovej štúdii s 25 pacientmi s chronickou refraktérnou depresiou dostávali účastníci 40 až 240 mg raz denne do podkožia v 10 až 20 dávkach. Odpoveď na škále MADRS malo 11 pacientov a u siedmich z nich pretrvala do konca akútnej fázy; spolu deväť pacientov s trvalou odpoveďou pokračovalo v udržiavacej fáze s opakovanou liečbou pri relapse, ktorá trvala 71 až 660 dní. Priemerné trvanie odpovede po prvej liečbe aj medzi opakovanými liečbami bolo približne dva mesiace a expozícia rástla priamo s dávkou.
U potkanov línie Flinders Sensitive Line, geneticky citlivej na depresívne správanie, zvýšil nemifitid v teste núteného plávania plavecký výkon pri nízkych dávkach 0,025–0,3 mg/kg aj pri vysokých 3,0–15,0 mg/kg, no pri stredných dávkach 0,4–2,4 mg/kg nie. U tých istých potkanov pôsobila dávka 0,3 mg/kg už po piatich dňoch podávania, podobne ako desipramín 5,0 mg/kg, a jej účinok bol dlhodobý.
04Dávkovanie
Nemifitid nemá registráciu, takže dávky uvádzané nižšie sú skúmané dávky z klinických štúdií fázy 1 a 2. Vo všetkých sa podával do podkožia v jednej dennej dávke, v krátkych kúrach po päť dní v týždni, a hlavný účinok sa meral týždeň po skončení podávania.
Jednotky
- mg/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti; napríklad 1 mg/kg pri 70 kg = 70 mg
Skúmané dávky
Dvojito zaslepená multicentrická štúdia, 81 ambulantných pacientov s veľkou depresiou
veľká depresívna porucha
30 mg alebo 45 mg denne
- Podanie
- subkutánne
- Načasovanie
- 5 dní v týždni (pondelok až piatok)
- Trvanie
- 2 týždne, potom 4 týždne sledovania
Zdroj Montgomery a kol. 2006 ↗
Dvojito zaslepená štúdia, 55 pacientov s veľkou depresiou
veľká depresívna porucha
18 mg denne
- Podanie
- subkutánne
- Trvanie
- 5 alebo 10 dní, potom 4 týždne sledovania
Zdroj Feighner a kol. 2001 ↗
Pilotná dvojito zaslepená štúdia, 52 pacientov s veľkou depresiou
veľká depresívna porucha
0,2 mg/kg denne
- Podanie
- subkutánne
- Trvanie
- 5 dní, potom 4 týždne sledovania
Otvorená štúdia, 25 pacientov s chronickou refraktérnou depresiou
chronická refraktérna depresia
40–240 mg v jednej dennej dávke
- Podanie
- subkutánne
- Trvanie
- 10–20 dávok; udržiavacia fáza s opakovanými liečbami 71–660 dní
Zdroj Feighner a kol. 2008 ↗
Fáza 1, päť štúdií s viac ako 100 zdravými dobrovoľníkmi
bezpečnosť a farmakokinetika
18–320 mg jednorazovo aj v piatich denných dávkach
- Podanie
- subkutánne
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
V piatich štúdiách fázy 1 dostalo viac ako 100 zdravých dobrovoľníkov jednorazové aj opakované dávky 18–320 mg a v klinických štúdiách dostávali pacienti s depresiou 18–240 mg denne v krátkych kúrach. Registráciu nemifitid nezískal nikde a posledná recenzovaná klinická práca je z roku 2008.
Nežiaduce účinky sa v klinických štúdiách sústredili na miesto vpichu. V piatich štúdiách fázy 1 s viac ako 100 dobrovoľníkmi nevznikli závažné ani klinicky významné celkové nežiaduce udalosti a účinky spojené s liečivom sa obmedzili na miestne prechodné reakcie, bolesť a začervenanie, najmä pri vysokých dávkach 240 a 320 mg. V štúdii, ktorá porovnávala klasickú a bezihlovú injekciu u 12 dobrovoľníkov, boli všetky reakcie mierne a do 24 hodín ustúpili.
V štúdii fázy 2 s 81 pacientmi nikto neprerušil liečbu pre nežiaduci účinok a výskyt nežiaducich účinkov bol porovnateľný s placebom; autori označili znášanlivosť a bezpečnosť za dobrú. V štúdii s 55 pacientmi sa nevyskytli významné nežiaduce účinky a v otvorenom predĺžení s 27 pacientmi nezaznamenali klinicky významné nežiaduce účinky ani pri opakovaných liečbach.
Bezpečnosť dlhodobého podávania u ľudí nie je charakterizovaná. Najdlhšia opísaná expozícia je udržiavacia fáza otvorenej štúdie, v ktorej deväť pacientov dostávalo opakované kúry počas 71 až 660 dní. Zoznam zakázaných látok WADA pre rok 2026 zakazuje v skupine S0 v súťaži aj mimo nej každú farmakologickú látku, ktorú nepokrývajú ostatné skupiny zoznamu a ktorú žiadny štátny liekový úrad v súčasnosti neschválil na humánne terapeutické použitie.
06Ako zapadá do celku
Nemifitid je zástupca prístupu, ktorý pri depresii necieli na monoamínové transportéry, ale na peptidové systémy mozgu. Prehľady nových antidepresívnych cieľov ho radia k tej istej generácii ako antagonisty receptora CRF1, antagonisty glukokortikoidového receptora, antagonisty receptora pre substanciu P, antagonisty receptora NMDA, omega-3 kyseliny a agonisty melatonínových receptorov.
Od perorálnych antidepresív sa odlišuje tvarom liečby: podáva sa do podkožia v krátkej kúre a účinok nastupuje do 48 hodín a pretrvá týždne po poslednej dávke, kým u klasických antidepresív sa plný účinok dostavuje po týždňoch denného užívania.
Štúdie a zdroje
- Efficacy and safety of 30 mg/d and 45 mg/d nemifitide compared to placebo in major depressive disorder. ↗Six-week double-blind multicentre outpatient phase 2 study: 81 patients with major depressive disorder randomised after a one-week screening to nemifitide 30 mg/day, 45 mg/day or placebo, given subcutaneously five days a week (Monday to Friday) for the first two weeks with four further weeks of follow-up; primary measure the change from baseline on the MADRS. The 45 mg/day dose was statistically significantly superior to placebo at the time point of peak effect, one week after the end of treatment, with a greater effect than 30 mg/day; an exploratory stratification by baseline HAMD showed separation from placebo for patients above the median score of 22 and no difference at or below it; good tolerability and safety, no dropouts due to adverse events and an incidence of side effects comparable with placebo.
- Clinical effect of nemifitide, a novel pentapeptide antidepressant, in the treatment of severely depressed refractory patients. ↗Open-label single-centre pilot study in 25 patients with chronic refractory depression: 40–240 mg once daily by subcutaneous injection for 10–20 doses, with response defined as more than 50 % improvement on the MADRS or a CGI-I of 2 or less lasting at least two sequential weeks. Eleven patients responded on the MADRS and one on the HAMD; in seven of the eleven the effect was sustained to the end of the acute phase, and all nine sustained responders entered a maintenance phase with retreatment on relapse lasting 71 to 660 days. Mean duration of response after the initial treatment and between retreatments was around two months; systemic exposure was dose-proportional.
- Clinical effectiveness of nemifitide, a novel pentapeptide antidepressant, in depressed outpatients: comparison of follow-up re-treatment with initial treatment. ↗Evaluation of two phase 2 studies: an initial double-blind placebo-controlled study in outpatients with major depressive disorder and an open-label extension enrolling subjects who completed it or were discontinued for lack of efficacy, with investigators and subjects blinded to the previous treatment. Of 27 subjects in the extension, 18 (66.7 %) responded to re-treatment and the mean duration of effect between re-treatments was 3.3 months; no clinically significant side effects were observed in either study; the authors recommend studying 18 to 72 mg/day.
- Clinical pharmacokinetic studies with INN 00835 (nemifitide), a novel pentapeptide antidepressant. ↗Five phase 1 studies over three years: single and multiple subcutaneous doses of 18 to 320 mg in healthy volunteers, with plasma concentrations by a validated LC/MS/MS method from 10 minutes to 72 hours. Rapid absorption with Cmax at 10 minutes and elimination with a half-life of 15–30 minutes in most subjects; AUC and Cmax close to dose-proportional across the range; no systemic accumulation after five daily doses; no serious or clinically significant systemic adverse events in over 100 subjects dosed, with drug-related events limited to local and transient skin reactions (pain and erythema) at the injection site, especially at 240 and 320 mg. The paper gives the full chemical name of the ditrifluoroacetate.
- Double-blind, placebo-controlled study of INN 00835 (netamiftide) in the treatment of outpatients with major depression. ↗Double-blind placebo-controlled study in 55 outpatients with major depression, a fixed subcutaneous dose of 18 mg per patient per day: 22 dosed for 10 days, 11 for 5 days followed by 5 days of placebo and 22 on placebo only, with HAMD, MADRS, Carroll self-rating and CGI scales. No patient experienced significant adverse effects; a pharmacodynamic correlation between plasma concentrations and response (p<0.05), with 89 % responders among patients whose Cmax was at or above the mean of 45.7 ng/mL versus 40 % below it; onset of action within 48 hours, peak effect at about one week and efficacy lasting through a four-week follow-up.
- A double-blind, placebo-controlled, efficacy, safety, and pharmacokinetic study of INN 00835, a novel antidepressant peptide, in the treatment of major depression. ↗Pilot double-blind placebo-controlled study in 52 patients with major depression: 26 on INN 00835 and 26 on placebo, 0.2 mg/kg subcutaneously for five consecutive days with four further weeks of evaluation. A strong pharmacodynamic correlation between plasma concentration one hour after dosing and the reduction in severity on HAMD, MADRS, CSRS, CGI and VAS, a minimum effective plasma concentration of 5 ng/mL, significant differences in response between patients above that concentration and placebo, peak effect after the five-day course and a response persisting through the four-week follow-up; platelet serotonin uptake rose more in the treated group; the authors name the small sample and a relatively large placebo response as limitations.
- The effect of treatment with a new antidepressant, INN 00835, on platelet serotonin uptake in depressed patients. ↗Platelet serotonin uptake measured before and immediately after five days of 0.2 mg/kg subcutaneously in the phase 2 trial (19 patients on drug, 16 on placebo): psychometric tests showed a significant response after five days of dosing; uptake rates were lower at baseline and rose after treatment, and the change in uptake rate was significantly larger in the active group than with placebo (p<0.05), with the largest difference between placebo and the responders; the authors read this as support for platelet serotonin uptake as a biochemical marker of effective treatment.
- Comparison of systemic exposure to nemifitide following two methods of subcutaneous administration to healthy volunteers. ↗Randomised single-dose parallel open-label pilot study in three groups of four healthy subjects: 40 mg by standard needle and syringe, and 40 mg and 80 mg with a needle-free injection system. Tmax was 10 minutes in all subjects; observed Cmax 226, 245 and 440 ng/mL and AUC0-24 108, 106 and 205 ng·h/mL; the ratios between the two 40 mg groups fell within 80–125 %, so both modes of administration gave similar systemic exposure, and the 40 and 80 mg doses were dose-proportional. Adverse experiences were only drug-related local reactions at the injection sites, all mild and resolved by 24 hours.
- Antidepressant-like effects of a novel pentapeptide, nemifitide, in an animal model of depression. ↗Flinders Sensitive Line rats, a genetic model of depression with exaggerated immobility in the forced swim test, treated chronically for 5 or 14 days with the test conducted 22–24 hours after the last dose: nemifitide significantly increased swimming at low doses (0.025–0.3 mg/kg) and high doses (3.0–15.0 mg/kg) but not at intermediate doses (0.4–2.4 mg/kg); 0.3 mg/kg and desipramine 5.0 mg/kg increased swimming after only five days of treatment, while fluoxetine 5.0 mg/kg did not; nemifitide 0.3 mg/kg and fluoxetine had long-lasting effects, desipramine did not.
- Emerging targets for antidepressant therapies. ↗Review of novel antidepressant targets (full text read): nemifitide is listed among the compounds acting outside monoaminergic circuits, beside CRF1 receptor antagonists, glucocorticoid receptor antagonists, substance P receptor antagonists, NMDA receptor antagonists, omega-3 fatty acids and melatonin receptor agonists. The nemifitide section describes it as an analogue of melanocyte-inhibiting factor (Pro-Leu-Gly-NH2) given by subcutaneous injection, summarises the open-label refractory study (11 of 25 responders, sustained responses for a mean of two months in the maintenance phase) and the placebo-controlled two-dose study whose overall antidepressant effect was not significant while a post-hoc responder analysis favoured the higher dose in more severe depression.
- Novel targets for antidepressant therapies. ↗Review of novel antidepressant targets (full text read): the nemifitide section states that it is a novel analogue of melanocyte-inhibiting factor, a small peptide present in the central nervous system, that it is given by subcutaneous injection and that its potential mechanism of action in depression is unknown, while melanocyte-inhibiting factor itself was associated with acute antidepressant effects in an early trial; it reports the open-label refractory study and the placebo-controlled two-dose study with its post-hoc analysis.
- World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026 ↗S0 non-approved substances: any pharmacological substance not addressed by another section of the list and with no current approval by any governmental regulatory health authority for human therapeutic use is prohibited at all times; in force from 1 January 2026.