01Čo je to
Taltirelín je syntetický analóg tyreoliberínu, hormónu TRH, ktorý uvoľňuje tyreotropín. V molekule TRH je pyroglutamyl nahradený 1-metyl-4,5-dihydroorotylovou skupinou, takže liečivo je chemicky N-[(4S)-1-metyl-2,6-dioxohexahydropyrimidín-4-karbonyl]-L-histidyl-L-prolínamid. V lieku je ako tetrahydrát s molekulovou hmotnosťou 477,47.
V Japonsku je registrovaný od roku 2000 ako liek Ceredist v tabletách 5 mg a od roku 2009 aj v tabletách rozpadajúcich sa v ústach; registračný text ho zaraďuje medzi perorálne liečivá na spinocerebelárnu degeneráciu a jeho indikáciou je zmiernenie ataxie pri tomto ochorení. V Južnej Kórei má od februára 2015 registráciu prípravok C-Trelin v tabletách rozpadajúcich sa v ústach 5 mg. Prehodnocovacia správa japonskej agentúry PMDA z roku 2012 uvádza, že k 5. januáru 2012 bol liek registrovaný a predávaný iba v Japonsku.
Po užití ústami dosahuje maximálnu koncentráciu v krvi asi za 3 hodiny a polčas eliminácie je približne 2 hodiny. U zdravých mužov boli po jednorazových dávkach 0,5–40 mg maximálne koncentrácie 0,15–10,81 ng/ml a rástli priamo s dávkou; pri dvojtýždňovom podávaní 2,5 mg dvakrát denne alebo 5 mg raz denne sa liečivo nekumulovalo. Jedlo znižuje maximálnu koncentráciu na približne 77 % a expozíciu na približne 75 % hodnôt nalačno, preto sa tablety podávajú po jedle. Vylučuje sa predovšetkým močom; nezmenené liečivo aj jeho kyslý metabolit tvoria za 24 hodín po 1–2 % dávky.
02Mechanizmus účinku
Taltirelín pôsobí ako agonista receptora pre TRH. V súbore skúmaných receptorov a iónových kanálov mal afinitu výlučne k TRH receptoru. Oproti samotnému TRH je jeho afinita k receptoru asi desaťkrát nižšia a endokrinný účinok asi päťkrát slabší, kým účinky na centrálny nervový systém sú približne stokrát silnejšie a asi osemkrát dlhšie; dôvodom je vysoká stabilita molekuly v krvi a mozgu. Na ľudskom TRH receptore sa viaže s nižšou afinitou a nižšou potenciou v signalizácii cez inozitoltrifosfát a kalcium než TRH, ale s vyššou vnútornou účinnosťou, teda ako superagonista.
Za účinky v mozgu zodpovedá receptor TRH-R1. U myší bez tohto receptora taltirelín nezvýšil bdelosť, nepredĺžil latenciu reakcie na tepelný podnet ani nezvýšil pohyblivosť v teste so zavesením za chvost. U zvierat divého typu a u myší bez receptora TRH-R2 skrátil spánok po pentobarbitale o 44 a 49 % a po ketamíne s xylazínom o 66 a 55 %. V tých istých dvoch skupinách predĺžil latenciu reakcie o 65 a 70 % a zvýšil pohyblivosť o 49 a 37 %.
V mozgu zvyšuje prenos acetylcholínu a dopamínu: u potkanov po podaní do dutiny brušnej dlhodobo zvyšoval uvoľňovanie acetylcholínu od dávky 0,1 mg/kg a uvoľňovanie dopamínu od dávky 1 mg/kg a podporoval aj ich obrat a syntézu. U potkanov s jednostrannou léziou dopamínového systému zvýšil expresiu tyrozínhydroxylázy v striatálnych neurónoch cez dráhu TRHR–MAPK–RARα–DRD2 a v mikrodialýze uvoľňoval dopamín mierne a dlhodobo, kým levodopa vyvolala prudký vzostup.
Taltirelín má aj neurotrofické vlastnosti: v kultúre buniek ventrálnej miechy potkaních plodov podporoval v koncentrácii 10⁻¹² M rast neuritov v závislosti od koncentrácie a u novorodených potkanov po prerušení sedacieho nervu tlmil pri dvojtýždňovom podávaní 2 mg/kg denne do dutiny brušnej degeneráciu motorických neurónov. Ako agonista TRH receptora zvyšuje tvorbu tyreotropínu: u zdravých mužov stúpala jeho hladina v krvi v závislosti od dávky od jednotlivej dávky 5 mg a od 10 mg stúpal aj trijódtyronín.
03Účinky
V randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii fázy 4 v ôsmich kórejských centrách dostávalo 149 pacientov s ataxiou pri spinocerebelárnej degenerácii 24 týždňov taltirelín 5 mg dvakrát denne (75 pacientov) alebo kontrolnú liečbu (74 pacientov). Hlavný ukazovateľ, zmena skóre ataxie K-SARA po 24 týždňoch, bol v prospech taltirelínu (−0,51 ± 2,79 oproti +0,36 ± 2,62; p = 0,0321), rovnako ako položky stoj (p = 0,0270) a porucha reči (p = 0,0130). Ostatné sekundárne ukazovatele sa medzi skupinami nelíšili.
V tej istej štúdii bol účinok výraznejší u pacientov s dedičnou ataxiou: zmena skóre K-SARA bola u 41 liečených pacientov −1,28 ± 2,91 oproti 0,03 ± 2,41 u 45 kontrolných pacientov (p = 0,0099). V podskupine so spinocerebelárnou ataxiou typu 3 (7 liečených a 12 kontrolných) bol rozdiel −2,36 ± 2,30 oproti 0,29 ± 1,98 (p = 0,0220).
Registračný text uvádza japonskú dvojito zaslepenú štúdiu fázy 3 so 427 pacientmi so spinocerebelárnou degeneráciou, ktorí dostávali 10 mg denne v dvoch dávkach až jeden rok. Po 28 týždňoch sa jednotlivé testy ataxie medzi skupinami výrazne nelíšili, no v hlavných ukazovateľoch, celkovom zlepšení a súhrnnom zlepšení testov ataxie, bol taltirelín významne lepší než placebo. Kumulatívny podiel pacientov so zhoršením bol po 28 týždňoch 27,7 % oproti 41,7 % pri placebe; po roku sa celkové zlepšenie od placeba nelíšilo.
U zvierat zmierňuje ataxiu aj poškodenie dopamínových neurónov. U myší Rolling Mouse Nagoya s dedičnou ataxiou zlepšila dávka 1 mg/kg ústami index padania a dávka 3 mg/kg do dutiny brušnej zvýšila zníženú rýchlosť metabolizmu glukózy vo ventrálnej tegmentálnej oblasti na normálnu úroveň; pri opakovanom podávaní týmto myšiam zlepšil taltirelín ataxiu bez zmeny hladín noradrenalínu, dopamínu a serotonínu v mozočku, mozgovom kmeni a mieche. U potkanov s ataxiou po 3-acetylpyridíne zlepšila dávka 3 mg/kg ústami rýchlosť chôdze, dĺžku a uhol kroku.
U myší s prechodným uzáverom oboch karotíd znížila jednorazová dávka 0,3 mg/kg do žily úbytok neurónov v hipokampálnej oblasti CA1. U potkanov s jednostrannou léziou po 6-hydroxydopamíne zlepšili dávky 1–10 mg/kg do dutiny brušnej pohybové funkcie bez dyskinéz, a to aj pri sedemdňovom podávaní vysokej dávky. U myší po MPTP a rotenóne zachovala dávka 1 mg/kg dopamínové neuróny v substantia nigra a zlepšila pohybové funkcie. V kultúrach buniek SH-SY5Y a primárnych neurónov stredného mozgu potkana znížila koncentrácia 5 µM tvorbu reaktívnych foriem kyslíka a aktivitu monoaminooxidázy B. U potkanov sa pri dvojtýždňovom podávaní nevyvinula tolerancia na pohybový účinok ani znížená denzita TRH receptorov, aká nastala pri samotnom TRH.
04Dávkovanie
Taltirelín je liek na lekársky predpis v Japonsku a v Južnej Kórei. Obe registrácie uvádzajú rovnaké dávkovanie: 5 mg dvakrát denne po jedle, s možnosťou upraviť dávku podľa veku a príznakov. Japonská štúdia fázy 3 použila rovnakú celkovú dennú dávku 10 mg v dvoch dávkach.
Tablety sa podávajú po jedle, pretože jedlo znižuje maximálnu koncentráciu v krvi asi na 77 % hodnoty nalačno. Tableta rozpadajúca sa v ústach sa rozpadne v slinách a podľa kórejského registračného textu sa potom prehltne so slinami alebo s vodou, keďže účinok nastáva po vstrebaní z tráviaceho traktu.
Registrované dávkovanie
Japonsko · PMDA
Ceredist, tablety 5 mg a tablety rozpadajúce sa v ústach 5 mg · zmiernenie ataxie pri spinocerebelárnej degenerácii
5 mg v jednej dávke, 10 mg denne
- Podanie
- perorálne, po jedle
- Načasovanie
- 2-krát denne, ráno a večer
Registračný text dovoľuje upraviť dávku podľa veku a príznakov. U starších pacientov odporúča opatrnosť pri dávke, pretože sa liečivo vylučuje hlavne obličkami.
Južná Kórea · MFDS
C-Trelin, tablety rozpadajúce sa v ústach 5 mg · zmiernenie ataxie pri spinocerebelárnej degenerácii; podanie po presnej diagnóze odborníkom, keďže ataxiu vyvolávajú aj iné ochorenia
5 mg v jednej dávke, 10 mg denne
- Podanie
- perorálne, po jedle
- Načasovanie
- 2-krát denne, ráno a večer
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Japonský registračný text uvádza medzi závažnými nežiaducimi účinkami kŕče (menej ako 1 %), malígny neuroleptický syndróm (menej ako 1 %) s horúčkou, akinetickým mutizmom, svalovou rigiditou, tachykardiou a zmenami krvného tlaku, poruchu funkcie pečene a žltačku (obe menej ako 1 %) a bez známej frekvencie prechodný pokles krvného tlaku so stratou vedomia a pokles počtu krvných platničiek. Z častejších účinkov uvádza bolesť hlavy, závraty, poruchy rovnováhy, tremor, nevoľnosť, vracanie, hnačku, nechutenstvo, tlak v žalúdku, vzostup pečeňových enzýmov, lipidov a urey, vyrážku a svrbenie.
Druhú skupinu nežiaducich účinkov tvoria hormonálne zmeny, ktoré vyplývajú z mechanizmu účinku: zmeny tyreotropínu a vzostup hormónov štítnej žľazy a prolaktínu, zriedkavo gynekomastia. Registračný text preto u pacientov s endokrinnou poruchou odporúča sledovať klinický stav a podľa potreby merať hladiny tyreotropínu a prolaktínu. V opise prípadu 36-ročnej ženy so spinocerebelárnou degeneráciou, ktorá dlhodobo dostávala TRH a následne taltirelín, sa objavila laktácia a po troch mesiacoch vynechanie menštruácie; v stimulačnom teste s TRH prolaktín prudko stúpol na 142,7 ng/ml a po znížení dávky sa menštruácia do troch mesiacov vrátila.
V poregistračnom sledovaní, ktoré PMDA zhrnula v prehodnocovacej správe z roku 2012, sa z 3 152 hodnotených pacientov objavili nežiaduce účinky u 8,6 % (271 pacientov, 363 prípadov); najčastejšie boli nevoľnosť a závraty (po 37 prípadoch) a vzostup tyreotropínu (29 prípadov). Závažné nežiaduce účinky mali 8 pacienti (19 prípadov) vrátane jedného malígneho neuroleptického syndrómu. V sledovaní dlhodobého podávania u 2 252 pacientov bol podiel nežiaducich účinkov 4,8 % a zo štyroch závažných prípadov (dva malígne neuroleptické syndrómy, hypertyreóza a pneumónia) sa všetky upravili alebo zlepšili. Hladiny hormónov štítnej žľazy a prolaktínu sa menili významne, no klinická porucha štítnej žľazy vznikla v jednom prípade na 511. deň a po vysadení sa hodnoty normalizovali.
Kórejský registračný text je v kontraindikáciách prísnejší: liek sa nemá podávať pri precitlivenosti na zložky, pri akútnom infarkte myokardu a pri nestabilnej angíne pektoris a opatrnosť žiada pri poruche funkcie obličiek, v gravidite, pri arytmii, pri ischemickej chorobe srdca, pri ťažkej hypofunkcii hypofýzy a pri adenóme hypofýzy. Ako účinky opísané pri tejto skupine liečiv uvádza šokový stav, apoplexiu hypofýzy u pacientov s jej adenómom a pokles počtu krvných platničiek. U pacienta s ťažkou poruchou funkcie obličiek stúpla plazmatická koncentrácia približne 4,2-násobne. Obe registrácie podávajú liek v gravidite len vtedy, keď prínos preváži riziko, pretože bezpečnosť podávania počas gravidity stanovená nie je. Japonský text uvádza, že klinické štúdie u detí sa nerobili a že počas podávania sa dojčiť neodporúča, pretože u potkanov liečivo prechádza do mlieka; kórejský text k deťom dodáva, že u nedonosených detí, novorodencov a dojčiat skúsenosti s podávaním nie sú a u starších detí a dospievajúcich sú malé.
Dlhodobé pokusy na zvieratách ohraničujú dávku. U potkanov vyvolávalo podávanie 3, 30 a 300 mg/kg denne počas 4, 13 a 52 týždňov zvýšenú pohybovú aktivitu, čistenie srsti a triašku bez úmrtí. Pri najvyššej dávke 300 mg/kg denne mali potkany nižšiu hmotnosť u samcov, dlhší estrálny cyklus, vzostup červených krviniek a hemoglobínu, väčšie slinné žľazy a nadobličky a zmeny folikulov štítnej žľazy; autori určili netoxickú dávku 30 mg/kg denne a po štvortýždňovej prestávke sa zmeny upravili alebo vymizli. V štúdiách karcinogenity dostávali myši CD-1 dávky 5, 15 a 50 mg/kg denne najmenej 104 týždňov a výskyt nádorov sa od kontrol nelíšil. U potkanov CD pri 20, 60 a 200 mg/kg denne počas 90 až 94 týždňov bol mierne vyšší výskyt adenómu hypofýzy (samce, 60 a 200 mg/kg) a folikulárneho adenómu štítnej žľazy (samice, 200 mg/kg); v párovom porovnaní rozdiely nedosiahli štatistickú významnosť a výskyt zodpovedal bežným hodnotám daného kmeňa, takže podľa záveru autorov sa v týchto štúdiách onkogénny potenciál taltirelínu neprejavil.
06Ako zapadá do celku
Taltirelín patrí medzi stabilné analógy TRH, ktoré vznikli s cieľom udržať centrálne účinky hormónu a oslabiť jeho hormonálne pôsobenie: oproti TRH má asi desaťkrát nižšiu afinitu k receptoru a asi päťkrát slabší endokrinný účinok, no približne stokrát silnejšie a osemkrát dlhšie účinky na centrálny nervový systém, a na ľudskom receptore pôsobí ako superagonista. Pri cerebelárnej ataxii patrí podľa japonského prehľadu z roku 2023 spolu so samotným protirelínom medzi liečivá hradené zdravotným poistením, pričom liečba spinocerebelárnej degenerácie je zatiaľ symptomatická.
V dopamínovom systéme pôsobí inak než liečivá, ktoré dopamínové receptory stimulujú priamo: v mikrodialýze u potkanov s jednostrannou léziou uvoľňoval dopamín mierne a dlhodobo, kým levodopa vyvolala prudký vzostup, a účinok závisel od vezikulárneho transportéra VMAT-2, dopamínového transportéra a tyrozínhydroxylázy. To vysvetľuje, prečo u týchto potkanov zlepšil pohybové funkcie bez dyskinéz.
Štúdie a zdroje
- Ceredist Tablets 5 mg and Ceredist OD Tablets 5 mg (taltirelin hydrate) — package insert, PMDA medicinal product information (Tanabe Pharma, revised December 2025) ↗Japanese registration text: approvals 22400AMX00127 (tablets, marketed September 2000) and 22100AMX01070 (orally disintegrating tablets, October 2009); indication improvement of ataxia in spinocerebellar degeneration; dose 5 mg twice daily after breakfast and dinner, adjustable by age and symptoms; adverse reactions including convulsions, malignant syndrome, hepatic function disorder and jaundice, shock-like symptoms and thrombocytopenia, and endocrine changes (TSH, T3, T4, prolactin, gynaecomastia); renal impairment (4.2-fold plasma concentration in one patient); pharmacokinetics (Tmax about 3 h, t1/2 about 2 h, Cmax 0.15–10.81 ng/mL after 0.5–40 mg, food effect, urinary excretion 1–2 % as parent and acid metabolite); pharmacology (TRH-receptor selectivity, acetylcholine and dopamine release in rats, rolling mouse Nagoya and 3-acetylpyridine ataxia models, neurite outgrowth at 10^-12 M, 2 mg/kg/day for 2 weeks in newborn rats, TSH and T3 rises in healthy men); phase 3 trial in 427 patients with 10 mg/day for up to one year; chemical name and tetrahydrate formula.
- Re-examination report for Ceredist Tablets 5 mg and Ceredist OD Tablets 5 mg (taltirelin hydrate) — Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, 11 April 2012 ↗Post-marketing review (full text read): approval dates 3 July 2000 and 24 June 2009; use-results survey with 3,152 patients analysed for safety (adverse reactions 8.6 %, 271 patients and 363 events; nausea 37, dizziness 37, blood TSH increase 29; 8 patients with 19 serious reactions, including one malignant syndrome) and long-term survey with 2,252 patients (4.8 %, 107 patients and 129 events; four serious reactions, all recovered or improved; one hyperthyroidism on day 511 that normalised after withdrawal); significant changes in thyroid hormones and prolactin without clinical thyroid disease; conclusion category 1; as of 5 January 2012 the product was approved and marketed only in Japan.
- C-Trelin Orally Disintegrating Tablet 5 mg (taltirelin hydrate) — product information of the Korean Ministry of Food and Drug Safety (HLB Pharmaceutical, approval 6 February 2015) ↗Korean registration text: prescription-only orally disintegrating tablet with 5 mg taltirelin hydrate, ATC N07XX, item code 201500638, approval 6 February 2015; indication improvement of ataxia due to spinocerebellar degeneration after a specialist diagnosis; dose 5 mg twice daily (morning and evening) after meals, adjustable; contraindications hypersensitivity, acute myocardial infarction and unstable angina; careful use in renal impairment, pregnancy, arrhythmia, coronary heart disease, severe hypopituitarism and pituitary adenoma; class adverse reactions shock-like symptoms, pituitary apoplexy with pituitary adenoma and thrombocytopenia; adverse-reaction rates from the 5 mg tablet trials (64/694) and the post-marketing surveys.
- Efficacy and Safety of Taltirelin Hydrate in Patients With Ataxia Due to Spinocerebellar Degeneration. ↗24-week multicentre, prospective, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 4 study at eight Korean institutions (NCT04107740; full text read): 149 patients, 75 on taltirelin hydrate 5 mg orally twice daily and 74 controls; primary endpoint change in K-SARA at 24 weeks −0.51±2.79 versus 0.36±2.62 (p=0.0321); Stance and Speech disturbance subscores significantly better (p=0.0270 and p=0.0130); hereditary ataxia subgroup −1.28±2.91 versus 0.03±2.41 (p=0.0099); SCA3 subgroup −2.36±2.30 versus 0.29±1.98 (p=0.0220); other secondary endpoints not significant; adverse events 28.57 % versus 22.5 % (p=0.3828) with none causally related; funded by HLB Pharmaceutical.
- Taltirelin is a superagonist at the human thyrotropin-releasing hormone receptor. ↗Model cell system with the human TRH receptor: taltirelin bound with lower affinity and signalled with lower potency through the inositol-1,4,5-trisphosphate and calcium pathway than TRH, but with higher intrinsic efficacy in generating the second messenger, so it acts as a superagonist.
- Thyrotropin-releasing hormone receptor type 1 (TRH-R1), not TRH-R2, primarily mediates taltirelin actions in the CNS of mice. ↗TRH-R1, TRH-R2 and double knockout mice: TRH-R1 is the predominant brain receptor; taltirelin shortened pentobarbital sleep by 44 and 49 % and ketamine/xylazine sleep by 66 and 55 %, raised tail-flick latency by 65 and 70 % and tail-suspension mobility by 49 and 37 % in wild-type and R2 knockout mice, with no effect in R1 knockout or double knockout mice.
- [Synthesis and pharmacological action of TRH analog peptide (Taltirelin)]. ↗Developers' preclinical overview (Japanese-language report): taltirelin hydrate is stable in blood and brain compared with TRH; its CNS stimulating actions, measured as antagonism of pentobarbital anaesthesia and reserpine hypothermia, are about 100 times stronger and about 8 times longer lasting than TRH, while TRH-receptor affinity is about 10 times lower and the endocrine action about 5 times weaker; oral administration reduced impairment of consciousness, memory impairment and motor dysfunction in several models.
- [Treatment for Spinocerebellar Degeneration]. ↗Japanese-language review of the treatment of spinocerebellar degeneration and multiple system atrophy: no disease-modifying therapy is established and treatment is symptomatic; taltirelin and protirelin are the drugs covered by health insurance for cerebellar ataxia symptoms and are expected to slow the progression of symptoms; muscle relaxants are used for spasticity and vasopressors and drugs for dysuria for the autonomic symptoms of multiple system atrophy.
- Neuroprotective effect and brain receptor binding of taltirelin, a novel thyrotropin-releasing hormone (TRH) analogue, in transient forebrain ischemia of C57BL/6J mice. ↗C57BL/6J mice with transient forebrain ischaemia by bilateral carotid artery occlusion: neuronal density in hippocampal CA1 fell by 39.9 % one week after reperfusion and an intravenous injection of taltirelin 0.3 mg/kg significantly suppressed that loss, with binding to brain TRH receptors demonstrated in the same animals.
- Taltirelin improves motor ataxia independently of monoamine levels in rolling mouse nagoya, a model of spinocerebellar atrophy. ↗Rolling mouse Nagoya, a model of spinocerebellar atrophy: repeated administration of taltirelin hydrate improved the ataxia without changing noradrenaline, dopamine or serotonin content or concentration in cerebellum, brain stem and spinal cord.
- TRH Analog, Taltirelin Improves Motor Function of Hemi-PD Rats Without Inducing Dyskinesia via Sustained Dopamine Stimulating Effect. ↗6-hydroxydopamine-lesioned hemiparkinsonian rats: taltirelin 1–10 mg/kg intraperitoneally improved locomotor function and electrophysiological abnormalities without inducing dyskinesia even at the high dose for 7 days; microdialysis showed gentle and persistent dopamine release in cortex and striatum, while levodopa caused a sharp rise; the effect depended on VMAT-2, the dopamine transporter and tyrosine hydroxylase, with p-ERK1/2-mediated regulation of tyrosine hydroxylase in striatal neurons.
- TRH Analog, Taltirelin Protects Dopaminergic Neurons From Neurotoxicity of MPTP and Rotenone. ↗Subacute MPTP and chronic rotenone mouse models of Parkinson's disease: taltirelin 1 mg/kg significantly improved locomotor function and preserved dopaminergic neurons in the substantia nigra; in SH-SY5Y cells and rat primary midbrain neurons 5 µM reduced reactive oxygen species, apoptosis and monoamine oxidase B activity and lowered phosphorylated tau and asparagine endopeptidase cleavage products.
- Taltirelin induces TH expression by regulating TRHR and RARα in medium spiny neurons. ↗Striatum of hemiparkinsonian rats with transcriptomic analysis: taltirelin up-regulated the TRH receptor on striatal GABAergic neurons, activated the TRHR-MAPK-RARα-DRD2 pathway and induced tyrosine hydroxylase expression in medium spiny neurons.
- Lack of behavioral tolerance by repeated treatment with taltirelin hydrate, a thyrotropin-releasing hormone analog, in rats. ↗Rats treated for two weeks: taltirelin bound selectively to TRH receptors and raised spontaneous motor activity after a single dose; repeated TRH reduced the motor effect and down-regulated brain TRH receptors, while repeated taltirelin at an equieffective dose did neither, and striatal dopamine D2 receptor binding was unchanged by both.
- Secondary amenorrhea in a woman with spinocerebellar degeneration treated with thyrotropin-releasing hormone: a case report and in vitro analysis. ↗Case report of a 36-year-old woman with spinocerebellar degeneration treated with TRH tartrate for four years, with taltirelin hydrate added seven months before presentation: gait improved, lactation began and amenorrhoea followed three months later; sex hormones were normal and a TRH provocation test showed prolactin over-response at 142.7 ng/mL at 30 minutes; menstruation resumed three months after the dose was reduced. In rat pituitary GH3 cells long-term TRH exposure raised basal prolactin promoter activity and markedly reduced TRH responsiveness.
- Oncogenicity studies of taltirelin tetrahydrate (TA-0910) by oral (GAVAGE) administration in CD-1 mice and CD rats. ↗CD-1 mice given 5, 15 or 50 mg/kg/day by oral gavage for at least 104 weeks showed no treatment-related effect on neoplasm incidence; CD rats given 20, 60 or 200 mg/kg/day for 90 or 94 weeks showed slightly higher incidences of pituitary adenoma (males, 60 and 200 mg/kg/day) and thyroid follicular adenoma (females, 200 mg/kg/day), neither statistically significant in pairwise comparisons and both within background expectation; the authors found no evidence of oncogenic potential.
- [Repeated dose toxicity studies of taltirelin tetrahydrate(TA-0910) by oral administration to rats]. ↗Rats dosed orally with 3, 30 or 300 mg/kg/day for 4, 13 and 52 weeks (Japanese-language report): hyperlocomotion, grooming and wet-dog shaking attributed to the central action, no deaths; at 300 mg/kg/day lower body weight in males, elongated oestrous cycle, higher erythrocyte count, haemoglobin and haematocrit, heavier salivary glands and adrenals, higher thyroid weight and more thyroid microfollicles and cell debris; non-toxic dose estimated at 30 mg/kg/day; all changes alleviated or abolished after a four-week recovery period.
- C-Trelin Orally Disintegrated (OD) Tablet 5 mg in Ataxia Due to Spinocerebellar Degeneration (NCT04107740) — ClinicalTrials.gov ↗Registry record of the Korean phase 4 study: randomised, double-blind, placebo-controlled; 160 participants enrolled; start 4 March 2019; completed.