01Čo je to
Rapamycín, ktorého medzinárodný nechránený názov je sirolimus, je makrolidový laktón, ktorý tvorí pôdna baktéria Streptomyces hygroscopicus. Izolovali ho v 70. rokoch z pôdnej vzorky z Veľkonočného ostrova (Rapa Nui) ako látku proti kvasinkám Candida albicans; neskôr sa ukázal ako silné imunosupresívum a kináza mTOR, ktorú tlmí, nesie jeho meno (mechanistic target of rapamycin).
Ako liek Rapamune (tablety 0,5, 1 a 2 mg a perorálny roztok 1 mg/ml) je v USA registrovaný od roku 1999 a v EÚ od roku 2001 na prevenciu odvrhnutia transplantovanej obličky, v kombinácii s cyklosporínom a kortikoidmi. Lieči aj lymfangioleiomyomatózu (LAM), zriedkavé cystické ochorenie pľúc žien. Sirolimus viazaný na albumín (Fyarro, USA 2021) sa podáva infúziou pri malígnom PEComa a 0,2 % gél Hyftor (v USA od roku 2022, v EÚ od roku 2023) lieči angiofibrómy tváre pri tuberóznej skleróze.
Pre opakovateľné predĺženie života v pokusoch na zvieratách sa rapamycín skúma ako liek na farmakologické spomalenie starnutia. Niektorí lekári ho na udržanie zdravia v starobe predpisujú mimo registrovaných indikácií, väčšinou v nízkej dávke raz týždenne, a takýto režim sa skúšal v 48-týždňovej randomizovanej štúdii so zdravými dospelými.
02Mechanizmus účinku
Sirolimus sa v bunke viaže na imunofilín FKBP12 a vzniknutý komplex sa naviaže na kinázu mTOR a tlmí jej aktivitu; na kalcineurín, cieľ cyklosporínu a takrolimu, nepôsobí. mTOR spája rast bunky s dostupnosťou živín a rastových faktorov: zapína syntézu bielkovín a lipidov a brzdí autofágiu, teda recykláciu poškodených súčastí bunky.
V imunitnom systéme rapamycín zastavuje prechod T-lymfocytov z fázy G1 do fázy S bunkového cyklu, keď ich aktivujú antigény alebo cytokíny IL-2, IL-4 a IL-15, a tlmí tvorbu protilátok. Pri LAM nesú bunky podobné hladkej svalovine inaktivačné mutácie génov komplexu tuberóznej sklerózy; strata ich funkcie trvalo aktivuje mTOR, bunky sa množia a uvoľňujú lymfangiogénne rastové faktory a sirolimus túto dráhu aj množenie buniek LAM tlmí. Tuberózna skleróza, pri ktorej vznikajú aj angiofibrómy tváre, vychádza z porúch génov TSC1 a TSC2, ktoré aktivujú mTOR rovnakým spôsobom.
Komplex sirolimus–FKBP12 tlmí predovšetkým komplex mTORC1. Pri dlhodobom podávaní myšiam rozvracia aj druhý komplex mTORC2, ktorý je potrebný na to, aby inzulín utlmil tvorbu glukózy v pečeni; z toho vyplýva zhoršená glukózová tolerancia. Samice myší s geneticky zníženou aktivitou mTORC1 (heterozygotné pre gény mTOR a mLST8) žili dlhšie pri normálnej glukózovej tolerancii aj citlivosti na inzulín, takže predĺženie života a vplyv na glukózu majú u myší rozdielny pôvod.
Vo svale je mTORC1 nevyhnutný na rast: u dospelých mužov, ktorí užili rapamycín pred intenzívnym cvičením so záťažou, sa v prvých 1–2 hodinách po cvičení nezvýšila syntéza svalových bielkovín (bez rapamycínu stúpla asi o 40 %) a fosforylácia kinázy S6K1 zostala nezmenená, kým v kontrolnej skupine stúpla šesťnásobne.
Po užití perorálneho roztoku sa do obehu dostane asi 14 % dávky, tableta má o 27 % vyššiu biologickú dostupnosť a jedlo s vysokým obsahom tuku zvyšuje expozíciu o 23–35 %. Maximum v krvi nastáva za 1–2 hodiny a sirolimus sa vo veľkej miere ukladá v krvinkách (pomer krv/plazma 36). Odbúrava ho CYP3A4 v čreve a pečeni a odstraňuje P-glykoproteín; 91 % rádioaktívne značenej dávky odchádza stolicou. Polčas eliminácie je 62 ± 16 hodín a ustálené koncentrácie sa dosiahnu za 5–7 dní.
03Účinky
Po transplantácii obličky znižuje rapamycín riziko odvrhnutia. V dvojito zaslepenej štúdii so 719 pacientmi, ktorí dostávali aj cyklosporín a kortikoidy, malo zlyhanie liečby (akútna rejekcia, strata štepu alebo úmrtie) do šiestich mesiacov 18,7 % pacientov pri 2 mg denne a 16,8 % pri 5 mg denne oproti 32,3 % pri azatioprine.
Pri lymfangioleiomyomatóze sirolimus stabilizuje funkciu pľúc. V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii MILES s 89 pacientkami so stredne ťažkým postihnutím pľúc klesal počas 12 mesiacov jednosekundový objem úsilného výdychu (FEV1) pri placebe o 12 ml mesačne, kým pri sirolime sa nezmenil (+1 ml mesačne); rozdiel po roku bol 153 ml, asi 11 % východiskovej hodnoty. Zlepšila sa aj úsilná vitálna kapacita, kvalita života a funkčná výkonnosť a klesla hladina VEGF-D v sére; po vysadení pľúcne funkcie znova klesali rovnakým tempom ako pri placebe.
Na koži pôsobí sirolimus aj lokálne. V randomizovanej štúdii s 62 deťmi a dospelými s tuberóznou sklerózou zlepšil 0,2 % gél nanášaný dvakrát denne po 12 týždňoch veľkosť a farbu angiofibrómov tváre u 60 % pacientov, pri placebe u nikoho. V exploratívnej randomizovanej štúdii s placebom u ľudí nad 40 rokov s fotostarnutím kože, ktorú dokončilo 17 z 36 účastníkov, znížil topický rapamycín v koži marker bunkovej senescencie p16INK4A, zvýšil kolagén VII, dôležitý pre pevnosť bazálnej membrány, a zlepšil histologický aj klinický vzhľad kože.
Pri malígnom PEComa, zriedkavom nádore z perivaskulárnych epiteloidných buniek, dosiahol sirolimus viazaný na albumín v štúdii AMPECT s 31 pacientmi s pokročilým ochorením odpoveď nádoru u 39 % pacientov a u 67 % z nich trvala odpoveď aspoň rok.
Nízke dávky raz týždenne sa skúšali u zdravých ľudí. V 48-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii PEARL, ktorú viedla americká telemedicínska klinika AgelessRx, dokončilo liečbu 114 zdravých ľudí vo veku 50–85 rokov; nežiaduce udalosti boli pri 5 aj 10 mg týždenne podobné ako pri placebe a krvné ukazovatele zostali v norme. Viscerálny tuk, primárny cieľ štúdie, sa nezmenil; ženy pri 10 mg týždenne získali beztukovú hmotu a uvádzali menej bolesti a skupina s 5 mg uvádzala lepšiu emocionálnu pohodu a celkové zdravie.
Rapamycín predlžuje život myší opakovateľne. V programe ITP, ktorý testuje látky súčasne v troch laboratóriách na geneticky rôznorodých myšiach, predĺžil rapamycín v potrave podávaný od 600 dní veku strednú aj maximálnu dĺžku života; podľa veku, keď uhynulo 90 % zvierat, o 14 % u samíc a o 9 % u samcov. Pri trojnásobnej dávke stúpla stredná dĺžka života myší o 23 % u samcov a o 26 % u samíc.
Aj krátke podávanie v strednom veku má u myší trvalý účinok. U samcov myší vo veku 20–21 mesiacov predĺžili tri mesiace rapamycínu (8 mg/kg denne intraperitoneálne) strednú očakávanú dĺžku života po liečbe o 60 % a celkovú dĺžku života o 16 % a zlepšili ukazovatele zdravia; trojmesačné podávanie v potrave (126 ppm) predĺžilo u myší očakávanú dĺžku života po liečbe u oboch pohlaví, spolu o 42 %. U myší liečených rapamycínom starnú pomalšie srdce, pečeň, nadobličky, endometrium a šľachy a pomalšie klesá ich spontánna aktivita, takže rapamycín u myší spomaľuje viaceré prejavy starnutia, nielen nádorové ochorenia.
04Dávkovanie
Rapamune sa užíva ústami raz denne, vždy rovnako s jedlom alebo bez neho, a dávka sa riadi najnižšou koncentráciou sirolimu v krvi, ktorá sa meria pravidelne. Pre dlhý polčas sa nová dávka udržiava aspoň 7–14 dní pred ďalšou úpravou; pri ľahkej až stredne ťažkej poruche funkcie pečene sa udržiavacia dávka znižuje asi o tretinu, pri ťažkej o polovicu. Liečbu po transplantácii riadi lekár so skúsenosťou s imunosupresiou.
Mimo registrovaných indikácií ho časť lekárov predpisuje na udržanie zdravia v starobe. V prieskume s 333 takými užívateľmi ho asi 80 % užívalo pod dohľadom lekára, približne deväť z desiatich raz týždenne, a dávky sa medzi nimi výrazne líšili.
Jednotky
- mg/m²
- na meter štvorcový povrchu tela, ktorý sa vypočíta z výšky a hmotnosti
- ng/ml
- koncentrácia, nie dávka: nanogramy v jednom mililitri; 1 000 ng = 1 µg a 1 000 µg = 1 mg
- %
- koncentrácia prípravku; 1 % = 1 g látky v 100 g alebo 100 ml (v roztoku 10 mg v 1 ml)
Registrované dávkovanie
USA · FDA, EÚ · EMA
Rapamune, tablety 0,5, 1 a 2 mg a perorálny roztok 1 mg/ml · prevencia odvrhnutia transplantovanej obličky u pacientov s nízkym až stredným imunologickým rizikom, spolu s cyklosporínom a kortikoidmi
6 mg jednorazovo na začiatku, potom 2 mg denne
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- raz denne, 4 hodiny po cyklosporíne; dávka podľa koncentrácie v krvi
- Trvanie
- cyklosporín sa vysadzuje postupne počas 4–8 týždňov 2–4 mesiace po transplantácii
Cieľová najnižšia koncentrácia je v EÚ 4–12 ng/ml s cyklosporínom a 12–20 ng/ml po jeho vysadení; v USA po vysadení 16–24 ng/ml v prvom roku a potom 12–20 ng/ml. V USA od 13 rokov; pod 40 kg 1 mg/m² denne.
Zdroje Rapamune — registračný text FDA ↗ · Rapamune — SPC (EMA) ↗
USA · FDA
Rapamune · prevencia odvrhnutia transplantovanej obličky u pacientov s vysokým imunologickým rizikom, spolu s cyklosporínom a kortikoidmi
do 15 mg jednorazovo na začiatku, potom 5 mg denne
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- raz denne; prvá kontrola koncentrácie 5.–7. deň
- Trvanie
- kombinácia počas prvých 12 mesiacov po transplantácii
USA · FDA, EÚ · EMA
Rapamune · lymfangioleiomyomatóza (v EÚ sporadická LAM so stredne ťažkým postihnutím pľúc alebo s klesajúcou funkciou pľúc)
2 mg denne na začiatku
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- raz denne; koncentrácia po 10–20 dňoch, udržiavaná na 5–15 ng/ml
Zdroje Rapamune — registračný text FDA ↗ · Rapamune — SPC (EMA) ↗
USA · FDA
Fyarro, sirolimus viazaný na albumín · lokálne pokročilý neoperovateľný alebo metastatický malígny PEComa u dospelých
100 mg/m²
- Podanie
- intravenózne, 30-minútová infúzia
- Načasovanie
- 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu
- Trvanie
- do progresie ochorenia alebo neznášanlivosti
USA · FDA, EÚ · EMA
Hyftor, 0,2 % gél · angiofibrómy tváre pri tuberóznej skleróze u dospelých a detí od 6 rokov
najviac 800 mg gélu denne (2,5 cm), deti 6–11 rokov najviac 600 mg (2 cm)
- Podanie
- topicky, na postihnutú kožu tváre
- Načasovanie
- 2-krát denne, ráno a pred spaním
Gram gélu obsahuje 2 mg sirolimu. Ak sa stav do 12 týždňov nezlepší, ďalšia liečba sa prehodnocuje.
Zdroje Hyftor — registračný text FDA ↗ · Hyftor — EPAR (EMA) ↗
Off-label a klinická prax
Off-label predpis na zdravé starnutie (prieskum 333 užívateľov)
udržanie zdravia v starobe a prevencia chorôb spojených s vekom; 62 užívateľov s alelou APOE4 ako prevencia demencie
1–20 mg týždenne, najčastejšie 6 mg
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- raz týždenne (88 % mužov a 92 % žien), menej často raz za 14 dní; denne len 4 z 333 užívateľov
Pod dohľadom lekára užívalo rapamycín 78 % mužov a 82 % žien; medián užívania bol 218 dní. Ženy užívali najviac 14 mg týždenne.
Zdroj Kaeberlein a kol. 2023 ↗
Skúmané dávky
Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia PEARL (AgelessRx), 114 zdravých ľudí vo veku 50–85 rokov, ktorí ju dokončili
bezpečnosť a ukazovatele zdravého starnutia
5 alebo 10 mg raz týždenne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 48 týždňov
Účastníci užívali magistraliter pripravený rapamycín; autori uvádzajú, že jeho koncentrácia v krvi bola asi tretinová oproti registrovanému sirolimu, takže 10 mg tejto formy predstavuje približne 3,3 mg sirolimu.
Randomizovaná, placebom kontrolovaná pilotná štúdia, 25 zdravých ľudí vo veku 70–95 rokov
bezpečnosť, imunitné, fyzické a kognitívne ukazovatele
1 mg denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- aspoň 8 týždňov
Zdroj Kraig a kol. 2018 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Registračný text nesie zarámované varovanie: imunosupresia zvyšuje vnímavosť na infekcie vrátane oportúnnych a tuberkulózy a riziko lymfómu a iných nádorov, najmä kožných. V transplantačných štúdiách sa lymfóm alebo lymfoproliferatívne ochorenie objavili u 0,7–3,2 % pacientov liečených sirolimom oproti 0,6–0,8 % v kontrolných skupinách; pre riziko rakoviny kože sa odporúča obmedziť slnko a UV žiarenie. Po transplantácii pečene zvýšil sirolimus s takrolimom úmrtnosť a stratu štepu (22 % oproti 9 %) a s cyklosporínom alebo takrolimom trombózu pečeňovej tepny (7 % oproti 2 %); po transplantácii pľúc sa objavovalo rozpadnutie bronchiálnej anastomózy. Po transplantácii pečene a pľúc sa preto nepoužíva.
Sirolimus zvyšuje krvné lipidy. Hypercholesterolémiu malo v transplantačných štúdiách 43–46 % a hypertriglyceridémiu 45–57 % pacientov oproti 23 % pri placebe a až 90 % pacientov potrebovalo lieky na zníženie lipidov. Pri súbežnom užívaní so štatínmi sa objavilo zvýšenie CPK u 3 %, bolesti svalov u 6,7 % a rabdomyolýza u menej ako 1 % pacientov. U myší dlhodobé podávanie zhoršuje glukózovú toleranciu cez útlm mTORC2; u zdravých ľudí sa pri 1 mg denne počas ôsmich týždňov glukózová tolerancia nezmenila a v štúdii PEARL mali muži pri 5 mg týždenne malý vzostup HbA1c pri nezmenenej glykémii.
Najčastejšie nežiaduce účinky pri LAM sú afty a zápal ústnej sliznice, hnačka, bolesti brucha, nevoľnosť, akné, periférne opuchy, bolesti hlavy a svalov a zvýšený cholesterol. Registračný text ďalej uvádza zhoršené hojenie rán a lymfokélu, hromadenie tekutín (opuchy, lymfedém, výpotky v pohrudnici a osrdcovníku), proteinúriu, intersticiálne ochorenie pľúc, ktoré niekedy ustúpi po znížení dávky alebo vysadení, anémiu a trombocytopéniu. V pilotnej štúdii so staršími ľuďmi pri 1 mg denne mierne klesol hemoglobín a hematokrit bez klinických prejavov. V prieskume s 333 užívateľmi rapamycínu mimo registrácie boli v porovnaní so 172 neužívateľmi významne častejšie len afty v ústach.
Sirolimus pôsobí na rýchlo sa deliace bunky vrátane zárodočných: u mužov sa môže objaviť azoospermia alebo oligospermia a v pokusoch na zvieratách poškodzoval plod, preto ženy používajú účinnú antikoncepciu počas liečby a 12 týždňov po nej. U myší, ktoré dostávali rapamycín v potrave od 9 mesiacov veku, sa častejšie objavovala degenerácia semenníkov a katarakta.
V 86-týždňovej štúdii karcinogenity so samicami myší zvýšil sirolimus v dávkach 30- až 120-násobne vyšších než klinická dávka 2 mg denne (prepočítané na povrch tela) výskyt malígneho lymfómu pri všetkých dávkach. V ďalšej štúdii na myšiach pri 3- až 16-násobku klinickej dávky sa u samcov objavili hepatocelulárne adenómy a karcinómy; v 104-týždňovej štúdii na potkanoch pri dávkach rovnakých alebo nižších ako klinická dávka sa významné nálezy neobjavili. U samíc myší vo veku 20–21 mesiacov rapamycín v dávke 8 mg/kg denne intraperitoneálne počas troch mesiacov život nepredĺžil: nádory krvotvorby (lymfóm, histiocytový sarkóm) mali všetky vyšetrené samice oproti polovici kontrolných a tieto nádory boli agresívnejšie, kým iných nádorov ubudlo.
Hladinu sirolimu zvyšujú silné inhibítory CYP3A4 a P-glykoproteínu (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín), grapefruitová šťava, kanabidiol a cyklosporín, a znižujú ju induktory ako rifampicín a rifabutín; so silnými inhibítormi a induktormi sa nekombinuje. Počas liečby sa nepodávajú živé vakcíny a s inhibítormi ACE sa častejšie objavuje angioedém.
06Ako zapadá do celku
S metformínom sa rapamycín stretáva vo výskume starnutia: v programe ITP predĺžila kombinácia rapamycínu (14 ppm v potrave) s metformínom život geneticky rôznorodých myší výrazne, kým samotný metformín život významne nepredĺžil, a u samíc myší metformín zmiernil glukózovú intoleranciu, ktorú rapamycín vyvoláva.
Zvýšené lipidy pri sirolime sa liečia štatínmi alebo fibrátmi; ich kombinácia so sirolimom vyžaduje sledovanie svalových ťažkostí a rabdomyolýzy.
Štúdie a zdroje
- RAPAMUNE (sirolimus) oral solution and tablets — US prescribing information (Pfizer) ↗Current US label on Pfizer's labeling site (revised 10/2024; initial US approval 1999): renal transplant prophylaxis from 13 years (low-moderate risk: 6 mg loading then 2 mg/day with ciclosporin and corticosteroids, ciclosporin withdrawn at 2–4 months over 4–8 weeks, trough 16–24 then 12–20 ng/ml; high risk: up to 15 mg loading then 5 mg/day for 12 months); LAM 2 mg/day, trough 5–15 ng/ml after 10–20 days; boxed warning (infections, lymphoma 0.7–3.2% vs 0.6–0.8%, liver transplant mortality/graft loss 22% vs 9% and HAT 7% vs 2%, lung transplant bronchial dehiscence); hyperlipidemia (43–46% and 45–57% vs 23%; up to 90% lipid therapy; with statins CPK 3%, myalgia 6.7%, rhabdomyolysis <1%); wound healing, effusions, proteinuria, ILD, embryo-fetal toxicity (contraception 12 weeks), azoospermia, skin cancer, live vaccines; CYP3A4/P-gp, grapefruit, cannabidiol; mechanism (FKBP-12, mTOR, G1–S, IL-2/4/15, LAM cells); PK (bioavailability 14% solution, tablet +27%, high-fat meal AUC +23–35%, T½ 62 ± 16 h); Study 1 efficacy failure 18.7%/16.8% vs 32.3%; LAM trial FEV1 slope −12 vs +1 ml/month; carcinogenicity (lymphoma in female mice, hepatocellular tumours in male mice).
- Rapamune (sirolimus) — EPAR product information, summary of product characteristics (EMA) ↗EU SmPC (PDF of May 2026; first authorisation 13 March 2001): renal transplant in adults at low to moderate risk, 6 mg loading then 2 mg/day, trough 4–12 ng/ml with ciclosporin for 2–3 months, then 12–20 ng/ml after withdrawal over 4–8 weeks; sporadic LAM with moderate lung disease or declining lung function, 2 mg/day, trough 5–15 ng/ml; PK (Tmax 1–2 h, systemic availability about 14% with ciclosporin, T½ 62 ± 16 h, steady state 5–7 days, blood/plasma ratio 36, 91.1% faecal excretion, CYP3A4 and P-gp).
- FYARRO (sirolimus protein-bound particles for injectable suspension) (albumin-bound), for intravenous use — US prescribing information ↗DailyMed SPL effective 9 September 2026 (initial US approval 2021): locally advanced unresectable or metastatic malignant PEComa in adults, 100 mg/m² IV over 30 minutes on days 1 and 8 of each 21-day cycle; AMPECT single-arm trial, 31 patients, ORR 39%, response ≥12 months in 67% of responders.
- HYFTOR (sirolimus topical gel) 0.2% — US prescribing information (Nobelpharma America) ↗DailyMed SPL effective 22 August 2025: facial angiofibroma associated with tuberous sclerosis from 6 years; applied twice daily (morning and bedtime), maximum 800 mg (2.5 cm) per day from 12 years and 600 mg (2 cm) at 6–11 years; 2 mg sirolimus per gram; reevaluate if no improvement within 12 weeks; AEs dry skin 40% vs 13%, application site irritation 37% vs 28%.
- Hyftor (sirolimus) — European public assessment report overview (EMA) ↗EU marketing authorisation valid throughout the EU on 15 May 2023: treatment of facial angiofibroma associated with tuberous sclerosis complex in adults and paediatric patients aged 6 years and older.
- HYFTOR (sirolimus) topical gel 0.2%, NDA 213478 — Drugs@FDA approval history (Nobelpharma) ↗Drugs@FDA overview of NDA 213478: original approval (ORIG-1) on 22 March 2022, priority review and orphan designation; topical 0.2% gel, prescription.
- Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle. ↗Streptomyces hygroscopicus isolated from an Easter Island soil sample; the antifungal principle, named rapamycin, mainly active against Candida albicans in vitro; low acute toxicity in mice.
- mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease. ↗Review: mTOR coordinates cell growth and metabolism with nutrients and growth factors, from protein synthesis to autophagy; deregulated mTOR signalling in cancer, diabetes and ageing.
- Evaluation of off-label rapamycin use to promote healthspan in 333 adults. ↗Survey of 333 adults with off-label rapamycin use (77.7% of men and 82.2% of women under physician supervision; 95% for healthy longevity, 62 APOE4 carriers for dementia prevention) and 172 non-users, authors incl. AgelessRx: once-weekly dosing in 88.1% of men and 91.8% of women, every 14 days second most common, daily use in 4 participants; 6 mg the most common weekly dose, range 1–20 mg/week (men) and 1–14 mg/week (women); median use 218 days; mouth ulceration the only condition significantly more frequent than in non-users (full text).
- Influence of rapamycin on safety and healthspan metrics after one year: PEARL trial results. ↗48-week decentralized double-blind RCT run by AgelessRx (US telemedicine clinic), healthy adults aged 50–85, compounded rapamycin 5 or 10 mg once weekly or placebo, 114 completers (40, 35, 39): adverse and serious adverse events similar; visceral adiposity unchanged; blood biomarkers within normal ranges; lean tissue mass and pain improved in women at 10 mg, emotional well-being and general health at 5 mg; small HbA1c rise in men at 5 mg (full text).
- A randomized control trial to establish the feasibility and safety of rapamycin treatment in an older human cohort: Immunological, physical performance, and cognitive effects. ↗Placebo-controlled pilot RCT in 25 generally healthy adults aged 70–95, 1 mg/day for at least 8 weeks (11 rapamycin, 14 placebo analysed): no change in glucose tolerance, insulin sensitivity, cognition or physical performance; small decreases in haemoglobin and haematocrit; mild facial rash, stomatitis and GI complaints.
- Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis. ↗MILES RCT, 89 patients with LAM and moderate lung impairment, 12 months of sirolimus or placebo then 12 months of observation: FEV1 slope −12 vs +1 ml/month, difference 153 ml (about 11% of baseline FEV1); better FVC, FRC, VEGF-D, quality of life and functional performance; decline resumed after discontinuation.
- Sirolimus Gel Treatment vs Placebo for Facial Angiofibromas in Patients With Tuberous Sclerosis Complex: A Randomized Clinical Trial. ↗Multicentre RCT in Japan, 62 children and adults with TSC, sirolimus gel 0.2% or placebo twice daily for 12 weeks: angiofibroma response 60% vs 0% at week 12 by a blinded independent committee; adverse events mild to moderate.
- Topical rapamycin reduces markers of senescence and aging in human skin: an exploratory, prospective, randomized trial. ↗Exploratory placebo-controlled trial in adults over 40 with photoaging and dermal volume loss, 36 enrolled and 19 lost or discontinued: topical rapamycin reduced p16INK4A protein, increased collagen VII and improved clinical and histological skin appearance.
- Rapamycin administration in humans blocks the contraction-induced increase in skeletal muscle protein synthesis. ↗Controlled clinical trial in adult men given rapamycin before high-intensity muscle contractions: the early (1–2 h) contraction-induced rise in muscle protein synthesis (about 40% in controls) was blocked, S6K1 phosphorylation rose 6-fold in controls but not after rapamycin.
- Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. ↗NIA Interventions Testing Program, genetically heterogeneous mice fed rapamycin from 600 days of age at three sites: median and maximal lifespan increased in both sexes, +14% (females) and +9% (males) by age at 90% mortality; feeding from 270 days also increased survival.
- Rapamycin-mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction. ↗UM-HET3 mice, dietary rapamycin at 4.7, 14 and 42 ppm: median lifespan +23% (males) and +26% (females) at the threefold higher dose, with larger effects in females and blood levels differing by sex; endocrine and hepatic gene-expression changes differ from dietary restriction.
- Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice. ↗C57BL/6JNia mice aged 20–21 months, 8 mg/kg/day rapamycin intraperitoneally for 90 days: life expectancy increased by up to 60% with better healthspan measures and a remodelled microbiome; one dose in females shifted cancer prevalence towards haematopoietic cancers (full text).
- Rapamycin slows aging in mice. ↗Mice treated with dietary rapamycin: slower age-dependent change in heart, liver, adrenal glands, endometrium and tendon and slower decline in spontaneous activity; higher incidence of testicular degeneration and cataracts when started at 9 months of age.
- Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity. ↗Mice: chronic rapamycin disrupted mTORC2 in vivo, which is required for insulin-mediated suppression of hepatic gluconeogenesis; female mice heterozygous for mTOR and mLST8 had lower mTORC1 activity and longer lifespan with normal glucose tolerance.
- Longer lifespan in male mice treated with a weakly estrogenic agonist, an antioxidant, an α-glucosidase inhibitor or a Nrf2-inducer. ↗NIA Interventions Testing Program, genetically heterogeneous mice: metformin alone (0.1% of the diet) did not significantly extend lifespan, while metformin with rapamycin (14 ppm) robustly extended it.
- Metformin reduces glucose intolerance caused by rapamycin treatment in genetically heterogeneous female mice. ↗HET3 mice on dietary encapsulated rapamycin: metformin co-treatment alleviated rapamycin-induced glucose intolerance in females and prevented the fall in insulin and leptin in males.