Tirzepatide

01Čo je to

Tirzepatid je syntetický peptid odvodený od sekvencie inkretínu GIP, ktorý aktivuje receptory pre GIP aj pre GLP-⁠1. Má kyselinu aminoizobutánovú v polohách 2 a 13, amidovaný C-koniec a na lyzín v polohe 20 pripojenú mastnú dikyselinu C20, ktorá sprostredkúva väzbu na albumín a predlžuje polčas na približne päť dní. Molekulová hmotnosť je 4813,53 Da.

V USA je registrovaný od roku 2022, v Európskej únii od 15. septembra 2022. Pod názvom Mounjaro lieči diabetes 2. typu u dospelých aj u detí od 10 rokov, v USA navyše znižuje kardiovaskulárne riziko u vysokorizikových pacientov s diabetom a v EÚ je registrovaný aj na liečbu hmotnosti. Pod názvom Zepbound je v USA registrovaný na znižovanie nadmernej hmotnosti a jej dlhodobé udržanie a na stredne ťažké až ťažké obštrukčné spánkové apnoe pri obezite. Podáva sa raz týždenne podkožne, v pere alebo v liekovke.

02Mechanizmus účinku

Tirzepatid sa viaže na receptory GIP aj GLP-⁠1 a aktivuje ich, ale nerovnomerne. Výpočty obsadenosti receptorov pri klinicky účinných dávkach ukazujú silnejšiu väzbu na receptor GIP než na receptor GLP-⁠1. Na receptore GIP napodobňuje účinok prirodzeného GIP, kým na receptore GLP-⁠1 je zaujatý smerom k tvorbe cAMP na úkor viazania β-arestínu a receptor internalizuje slabšie než samotný GLP-⁠1. V izolovaných ostrovčekoch pankreasu obmedzuje β-arestín 1 inzulínovú odpoveď na GLP-⁠1, no nie na GIP ani na tirzepatid, čo môže vysvetľovať silnejšiu sekréciu inzulínu.

Receptory oboch inkretínov sú v oblastiach mozgu, ktoré regulujú chuť do jedla; u zvierat sa tirzepatid dostáva do týchto oblastí a aktivuje v nich neuróny. Výsledkom je nižší energetický príjem a úbytok hmotnosti, pri ktorom ubúda viac tukovej než beztukovej hmoty. V pankrease zvyšuje sekréciu inzulínu spôsobom závislým od glykémie a znižuje sekréciu glukagónu; v hyperinzulinemickom euglykemickom claine u pacientov s diabetom 2. typu zvýšil po 28 týždňoch citlivosť na inzulín. Vyprázdňovanie žalúdka spomaľuje najviac po prvej dávke a tento účinok sa s ďalšími dávkami oslabuje.

Po subkutánnej injekcii je biologická dostupnosť 80 %, maximum v krvi nastáva s mediánom 24 hodín (rozsah 8 až 72 hodín) a eliminačný polčas je 5–⁠6 dní, takže ustálené hladiny sa dosiahnu po štyroch týždňoch. Na albumín sa viaže 99 % látky, distribučný objem je približne 9,7 l a klírens 0,06 l/h. Tirzepatid sa rozkladá štiepením peptidovej väzby a β-oxidáciou mastnej dikyseliny; nedotknutá molekula sa v moči ani v stolici nenachádza. Porucha funkcie obličiek ani pečene jeho farmakokinetiku nemení.

03Účinky

V randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii SURMOUNT-1 s 2539 dospelými s obezitou alebo nadhmotnosťou bez diabetu znížil tirzepatid za 72 týždňov hmotnosť o 15,0 % pri 5 mg, o 19,5 % pri 10 mg a o 20,9 % pri 15 mg oproti 3,1 % pri placebe. Aspoň 5 % hmotnosti stratilo 85–⁠91 % liečených oproti 35 % pri placebe a aspoň 20 % stratilo 50 % pri 10 mg a 57 % pri 15 mg oproti 3 %. V podštúdii so 160 účastníkmi s meraním DEXA klesla za 72 týždňov hmotnosť o 21,3 %, tuková hmota o 33,9 % a beztuková o 10,9 %; z úbytku hmotnosti tvoril tuk približne 75 % a beztuková hmota 25 %, podobne ako pri placebe.

Pokračovanie liečby udržiava dosiahnutý výsledok. V štúdii SURMOUNT-4 schudlo 670 účastníkov počas 36-týždňového otvoreného úvodu o 20,9 %; pri pokračovaní liečby klesla hmotnosť do 88. týždňa o ďalších 5,5 %, kým po prechode na placebo stúpla o 14,0 %. Aspoň 80 % dosiahnutého úbytku si udržalo 89,5 % liečených oproti 16,6 % pri placebe. V štúdii SURMOUNT-MAINTAIN s 378 dospelými bola po 112 týždňoch hmotnosť nižšia o 21,9 % pri ponechaní maximálnej tolerovanej dávky, o 16,6 % pri znížení na 5 mg a o 9,9 % pri prechode na placebo.

V otvorenej štúdii SURMOUNT-5 so 751 dospelými s obezitou bez diabetu znížil tirzepatid v maximálnej tolerovanej dávke za 72 týždňov hmotnosť o 20,2 % a semaglutid o 13,7 %; obvod pása klesol o 18,4 oproti 13,0 cm. Pri diabete 2. typu znížil tirzepatid v otvorenej štúdii fázy 3 s 1879 pacientmi za 40 týždňov hodnotu HbA1c podľa dávky o 2,01 až 2,30 percentného bodu oproti 1,86 bodu pri semaglutide a hmotnosť o niekoľko kilogramov viac. V trojročnom pokračovaní štúdie SURMOUNT-1 u 1032 ľudí s obezitou a prediabetom vznikol po 176 týždňoch diabetes 2. typu u 1,3 % liečených oproti 13,3 % pri placebe, teda s pomerom rizík 0,07, a hmotnosť bola nižšia o 12,3 až 19,7 % oproti 1,3 %.

Pri obštrukčnom spánkovom apnoe tirzepatid výrazne znižuje počet dýchacích príhod. V dvoch randomizovaných štúdiách so 469 dospelými so stredne ťažkým až ťažkým apnoe a obezitou klesol index apnoe a hypopnoe za 52 týždňov o 25,3 príhody za hodinu u ľudí bez prístrojovej liečby a o 29,3 príhody u ľudí na prístrojovej liečbe, oproti 5,3 a 5,5 príhody pri placebe; východisková hodnota bola okolo 50 príhod za hodinu. Zlepšili sa aj hypoxická zaťaž, systolický tlak, C-reaktívny proteín a hodnotenie spánku pacientmi.

V štúdii SUMMIT so 731 pacientmi so srdcovým zlyhávaním so zachovanou ejekčnou frakciou a obezitou znížil tirzepatid za medián 104 týždňov výskyt kardiovaskulárneho úmrtia alebo zhoršenia srdcového zlyhávania z 15,3 % na 9,9 % (pomer rizík 0,62) a zlepšil skóre KCCQ-⁠CSS o 19,5 bodu oproti 12,7 bodu pri placebe. V kardiovaskulárnej štúdii SURPASS-CVOT s 13 299 pacientmi s diabetom 2. typu a aterosklerotickým ochorením bol tirzepatid pri mediáne sledovania 210 týždňov neinferiórny voči dulaglutidu 1,5 mg v zloženom ukazovateli kardiovaskulárneho úmrtia, infarktu a mozgovej príhody (12,2 % oproti 13,1 %, pomer rizík 0,92); úmrtnosť z akejkoľvek príčiny bola 8,5 % oproti 10,1 %.

04Dávkovanie

Tirzepatid sa podáva raz týždenne v ten istý deň, kedykoľvek počas dňa, s jedlom alebo bez neho. Všetky registračné texty začínajú dávkou 2,5 mg, ktorá slúži na zvykanie, a zvyšujú ju po 2,5 mg najskôr po štyroch týždňoch na aktuálnej dávke. Najvyššia dávka je 15 mg týždenne u dospelých a 10 mg týždenne u detí liečených pre diabetes.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol. Dávky z nemedicínskeho použitia stoja vedľa liečebných na porovnanie a pre profil účinkov a rizík, ktorý sa s dávkou mení; čísla označené ako hlásená prax užívateľov pochádzajú z publikovaných správ o tom, čo ľudia o svojom užívaní uvádzajú, nie z registračného textu ani z klinickej štúdie.

05Riziká a súvislosti

Najčastejšie nežiaduce účinky sú tráviace a objavujú sa predovšetkým pri zvyšovaní dávky. V dvoch registračných štúdiách liečby hmotnosti s 2519 dospelými malo nevoľnosť 25–⁠29 % liečených oproti 8 % pri placebe, hnačku 19–⁠23 % oproti 8 %, vracanie 8–⁠13 % oproti 2 % a zápchu 11–⁠17 % oproti 5 %. Tráviace nežiaduce účinky celkovo hlásilo 56 % liečených oproti 30 % pri placebe, závažné 1,7 % pri 5 mg a 3,1 % pri 15 mg oproti 1 % pri placebe. Registračný text neodporúča tirzepatid pri ťažkej gastroparéze.

Registračný text ďalej uvádza akútnu pankreatitídu vrátane hemoragickej a nekrotizujúcej formy, ochorenie žlčníka (žlčové kamene u 1,1 % liečených, cholecystitída u 0,7 % oproti 0,2 % pri placebe), akútne poškodenie obličiek pri dehydratácii z vracania a hnačky (0,5 % oproti 0,2 %), ťažké alergické reakcie vrátane anafylaxie a angioedému a riziko aspirácie žalúdočného obsahu pri celkovej anestézii alebo hlbokej sedácii. Pokojová srdcová frekvencia stúpa v priemere o 1–⁠3 údery za minútu, hypotenziu hlásilo 1,6 % liečených oproti 0,1 % pri placebe.

Tirzepatid znižuje glykémiu a môže vyvolať hypoglykémiu. U pacientov s diabetom 2. typu ju mali 4,2 % liečených oproti 1,3 % pri placebe a pri súbežnej sulfonylurei 10,3 % oproti 2,1 % bez nej; riziko stúpa aj pri inzulíne. Keďže liek spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka, znižuje vstrebávanie perorálnej hormonálnej antikoncepcie: po prvej dávke 5 mg klesla maximálna koncentrácia etinylestradiolu o 59 % a celková expozícia o 20 %. Registračný text preto odporúča počas štyroch týždňov po začatí liečby a po každom zvýšení dávky použiť neperorálnu antikoncepciu alebo bariérovú metódu.

Boxové varovanie vychádza z dvojročnej štúdie karcinogenity u potkanov, ktorým sa podávalo subkutánne 0,15, 0,5 a 1,5 mg/kg dvakrát týždenne. Výskyt adenómov C-buniek štítnej žľazy stúpol u samcov od 0,5 mg/kg a u samíc od 0,15 mg/kg a adenómy spolu s karcinómami stúpli pri všetkých dávkach; v šesťmesačnej štúdii na transgénnych myšiach rasH2 pri 1, 3 a 10 mg/kg dvakrát týždenne tirzepatid nádory nevyvolal. Prenos týchto nálezov na človeka nie je určený. Osobná alebo rodinná anamnéza medulárneho karcinómu štítnej žľazy a syndróm MEN 2 sú kontraindikáciami. Epidemiologické údaje pre celú skupinu agonistov GLP-⁠1 receptora nádorový signál u ľudí nepodporujú: v škandinávskej kohorte so 145 410 užívateľmi bol pomer rizík 0,93 a v medzinárodnej kohorte so 98 147 užívateľmi 0,81.

Protilátky proti tirzepatidu vznikli u 64,5 % liečených v štúdiách liečby hmotnosti; u 2,8 % mali neutralizačnú aktivitu voči tirzepatidu na receptoroch GIP a GLP-⁠1. Klinicky významný vplyv na farmakokinetiku ani na účinnosť sa nezistil, ale u ľudí s protilátkami boli častejšie alergické reakcie (6,2 % oproti 3 %) a reakcie v miesto vpichu (11,3 % oproti 1 %). Vypadávanie vlasov súvisí s úbytkom hmotnosti a je častejšie u žien (7,1 % oproti 0,5 % u mužov). Pri diabetickej retinopatii v anamnéze registračný text odporúča sledovať jej progresiu, pretože rýchle zlepšenie glykémie ju môže prechodne zhoršiť.

Mimo registrovaných indikácií používajú tirzepatid aj kulturisti na úbytok tuku, spravidla spolu s anabolickými steroidmi a rastovým hormónom, ktoré majú vyrovnať úbytok beztukovej hmoty; tá tvorí približne štvrtinu hmotnosti, ktorá pri liečbe ubúda. V tematickej analýze 12 392 príspevkov na dvoch kulturistických fórach sa pri takejto kombinácii opisuje hypoglykémia, ktorej riziko pri tirzepatide zvyšuje aj súbežná liečba inzulínom alebo sulfonylureou, a hlásené dávky v nej neprekročili rozsah, ktorý uvádza registračný text.

Tirzepatid nie je na zozname zakázaných látok WADA pre rok 2026.

06Ako zapadá do celku

Tirzepatid stojí medzi semaglutidom a retatrutidom. Semaglutid aktivuje iba receptor GLP-⁠1, tirzepatid k nemu pridáva receptor GIP a retatrutid aj glukagónový; v jedinom priamom porovnaní dvoch z nich znížil tirzepatid v maximálnej tolerovanej dávke hmotnosť o 20,2 % a semaglutid o 13,7 % za 72 týždňov. Registračné texty USA aj EÚ neodporúčajú podávať tirzepatid súbežne s iným prípravkom s tirzepatidom ani s agonistom GLP-⁠1 receptora; sú to teda alternatívy na prekrývajúcich sa receptoroch.

Kagrilintid pôsobí na amylínovom receptorovom systéme, a preto sa skúša v kombinácii s inkretínmi: v štúdii fázy 3 REDEFINE 4 porovnávala dvojica kagrilintid a semaglutid priamo tirzepatid. Tesofenzín rieši chuť do jedla úplne inou cestou, blokádou monoamínových prenášačov v mozgu.

Súvisiace látky

Semaglutide Retatrutide Cagrilintide Tesofensine