Semaglutide

01Čo je to

Semaglutid je acylovaný analóg ľudského inkretínu GLP-⁠1 so 94 % zhodou sekvencie. Dve zmeny aminokyselín (Aib v polohe 8, arginín v polohe 34) a mastná dikyselina C18 pripojená cez spojovník na lyzín v polohe 26 mu dávajú odolnosť voči enzýmu DPP-⁠4 a väzbu na albumín, vďaka ktorej stačí jedna injekcia týždenne. Molekulová hmotnosť je 4113,58 g/mol.

V USA je registrovaný od roku 2017, v Európskej únii ako Ozempic od 8. februára 2018, ako tabletový Rybelsus od 3. apríla 2020 a ako Wegovy na liečbu hmotnosti od 6. januára 2022. Injekčný Wegovy má indikácie na znižovanie hmotnosti a jej dlhodobé udržanie u dospelých aj u detí od 12 rokov, na znižovanie rizika závažných kardiovaskulárnych príhod pri už prítomnom srdcovo-cievnom ochorení a na metabolickú steatohepatitídu so stredne pokročilou až pokročilou fibrózou. Ozempic lieči diabetes 2. typu, znižuje kardiovaskulárne riziko a spomaľuje progresiu chronického ochorenia obličiek pri diabete; tablety Rybelsus a Ozempic sú registrované na kontrolu glykémie a u vysokorizikových pacientov aj na znižovanie kardiovaskulárneho rizika.

02Mechanizmus účinku

Semaglutid sa selektívne viaže na receptor GLP-⁠1 a aktivuje ho. Receptor je v pankrease, v mozgových oblastiach, ktoré regulujú chuť do jedla, a v tráviacom trakte. V pankrease zvyšuje semaglutid sekréciu inzulínu a znižuje sekréciu glukagónu spôsobom závislým od glykémie, takže znižuje hladinu cukru najmä vtedy, keď je zvýšená. V mozgu znižuje príjem energie: podľa registračného textu ubúda pri liečbe viac tuku než beztukovej hmoty a tento účinok sprostredkúva ovplyvnenie chuti do jedla. Vyprázdňovanie žalúdka spomaľuje.

Farmakokinetika vysvetľuje týždenné podávanie. Po subkutánnej injekcii je biologická dostupnosť 89 %, maximum v krvi nastáva za 1–⁠3 dni a eliminačný polčas je približne jeden týždeň, takže látka je v obehu ešte 5–⁠7 týždňov po poslednej dávke. Na albumín sa viaže viac než 99 % semaglutidu, čo spomaľuje jeho vylučovanie obličkami a chráni ho pred rozkladom; distribučný objem je okolo 12,5 l. Pri vývoji sa afinita k albumínu zvyšovala cielene: polčas v mini-prasatách bol po intravenóznom podaní 46,1 hodiny.

Tablety obsahujú absorpčný zosilňovač salkaprozát sodný (SNAC), ktorý umožňuje vstrebávanie peptidu v žalúdku. Biologická dostupnosť je pri tabletách 1–⁠2 %, maximum v krvi nastáva za hodinu, a preto sa podávajú nalačno ráno s malým množstvom vody a s odstupom najmenej 30 minút od jedla a ostatných liekov. Priemerná ustálená koncentrácia po 25 mg tablete denne je u ľudí s nadhmotnosťou a obezitou približne rovnaká ako po 2,4 mg injekcie týždenne. V pečeni semaglutid znižuje obsah tuku meraný magnetickou rezonanciou, tuhosť tkaniva pri elastografii aj propeptid kolagénu typu III.

03Účinky

V randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii STEP 1 s 1961 dospelými s obezitou alebo nadhmotnosťou bez diabetu znížil semaglutid 2,4 mg týždenne za 68 týždňov hmotnosť o 14,9 % oproti 2,4 % pri placebe, teda o 15,3 kg oproti 2,6 kg. Aspoň 5 % hmotnosti stratilo 86,4 % liečených oproti 31,5 % pri placebe, aspoň 10 % stratilo 69,1 % oproti 12,0 % a aspoň 15 % stratilo 50,5 % oproti 4,9 %. V podštúdii so 140 účastníkmi ubúdala podľa denzitometrie DEXA tuková hmota výraznejšie než beztuková a klesal aj viscerálny tuk.

Vyššia dávka a tabletová forma rozširujú túto krivku. V štúdii STEP UP s 1407 dospelými s obezitou znížilo 7,2 mg týždenne za 72 týždňov hmotnosť o 18,7 % oproti 15,6 % pri 2,4 mg a 3,9 % pri placebe; obvod pása sa znížil o 11,7 cm viac než pri placebe. V štúdii OASIS 4 s 307 účastníkmi znížila tableta 25 mg denne za 64 týždňov hmotnosť o 13,6 % oproti 2,2 % pri placebe. Po vysadení sa hmotnosť vracia: v štúdii STEP 4 pokračujúca liečba znížila hmotnosť ďalej o 7,9 %, kým po prechode na placebo stúpla o 6,9 %.

Pri diabete 2. typu semaglutid znižuje glykémiu. V otvorenej štúdii fázy 3 s 1879 pacientmi znížil v dávke 1 mg týždenne za 40 týždňov hodnotu HbA1c o 1,86 percentného bodu. V kardiovaskulárnej štúdii SELECT so 17 604 pacientmi s obezitou alebo nadhmotnosťou a prítomným srdcovo-cievnym ochorením, ale bez diabetu, znížila dávka 2,4 mg týždenne výskyt kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu a nefatálnej mozgovej príhody z 8,0 % na 6,5 % (pomer rizík 0,80) a úmrtnosť z akejkoľvek príčiny z 5,2 % na 4,3 %. V štúdii SUSTAIN-6 s 3297 pacientmi s diabetom 2. typu znížili dávky 0,5 a 1 mg rovnaký zložený ukazovateľ s pomerom rizík 0,74.

V štúdii FLOW s 3533 pacientmi s diabetom 2. typu a chronickým ochorením obličiek znížila dávka 1 mg týždenne za medián 3,4 roka riziko zloženého renálneho ukazovateľa o 24 % (pomer rizík 0,76), ročný pokles filtrácie bol o 1,16 ml/min/1,73 m² pomalší, riziko závažných kardiovaskulárnych príhod bolo nižšie o 18 % a úmrtnosť z akejkoľvek príčiny o 20 %. V štúdii fázy 3 ESSENCE s prvými 800 pacientmi s metabolickou steatohepatitídou a fibrózou F2 alebo F3 vymizla steatohepatitída bez zhoršenia fibrózy u 62,9 % liečených oproti 34,3 % pri placebe a fibróza sa zmiernila bez zhoršenia steatohepatitídy u 36,8 % oproti 22,4 %.

Účinok sa prenáša aj na ďalšie následky obezity. V štúdii STEP-⁠HFpEF s 529 pacientmi so srdcovým zlyhávaním so zachovanou ejekčnou frakciou a obezitou zlepšila dávka 2,4 mg týždenne za 52 týždňov skóre KCCQ-⁠CSS o 16,6 bodu oproti 8,7 bodu pri placebe, predĺžila šesťminútovú chôdzu o 21,5 m oproti 1,2 m, znížila hmotnosť o 13,3 % oproti 2,6 % a hladinu C-reaktívneho proteínu o 43,5 % oproti 7,3 %. V štúdii STEP 9 so 407 ľuďmi s obezitou a stredne ťažkou artrózou kolena znížila bolesť na škále WOMAC o 41,7 bodu oproti 27,5 bodu pri placebe, hmotnosť o 13,7 % oproti 3,2 % a zlepšila telesnú funkciu v dotazníku SF-⁠36.

04Dávkovanie

Injekčný semaglutid sa podáva raz týždenne v ten istý deň, kedykoľvek počas dňa, s jedlom alebo bez neho; tablety sa berú raz denne nalačno ráno. Všetky registračné texty začínajú nízkou dávkou a zvyšujú ju v štvortýždňových krokoch, aby sa znížilo riziko tráviacich nežiaducich účinkov. Injekcia a tableta majú vlastné schémy dávok a registračný text uvádza pravidlá prechodu medzi oboma formami.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol. Dávky z nemedicínskeho použitia stoja vedľa liečebných na porovnanie a pre profil účinkov a rizík, ktorý sa s dávkou mení; čísla označené ako hlásená prax užívateľov pochádzajú z publikovaných správ o tom, čo ľudia o svojom užívaní uvádzajú, nie z registračného textu ani z klinickej štúdie.

05Riziká a súvislosti

Najčastejšie nežiaduce účinky sú tráviace a objavujú sa predovšetkým pri zvyšovaní dávky. V štúdiách u dospelých pri liečbe hmotnosti ich hlásilo 73 % liečených oproti 47 % pri placebe: nevoľnosť 44 % oproti 16 %, hnačka 30 % oproti 16 %, vracanie 24 % oproti 6 % a zápcha 24 % oproti 11 %. Závažné tráviace reakcie mali 4,1 % liečených oproti 0,9 % pri placebe a liečbu pre nežiaduci účinok natrvalo prerušilo 6,8 % oproti 3,2 %. Registračný text neodporúča semaglutid pri ťažkej gastroparéze a zdôrazňuje riziko dehydratácie a akútneho poškodenia obličiek pri vracaní a hnačke.

Registračný text ďalej uvádza akútnu pankreatitídu vrátane hemoragickej a nekrotizujúcej formy, ochorenie žlčníka (žlčové kamene u 1,6 % liečených oproti 0,7 % pri placebe), hypoglykémiu pri súbežnej liečbe inzulínom alebo sulfonylureou a ťažké alergické reakcie vrátane anafylaxie a angioedému. Pokojová srdcová frekvencia stúpa v priemere o 1–⁠4 údery za minútu, hypotenziu hlásilo 1,3 % a mdloby 0,8 % liečených. Keďže semaglutid spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka, registračný text upozorňuje na riziko aspirácie žalúdočného obsahu pri celkovej anestézii alebo hlbokej sedácii.

Boxové varovanie vychádza z dvojročných štúdií karcinogenity u hlodavcov. Myšiam CD-⁠1 sa podávalo subkutánne 0,3, 1 a 3 mg/kg denne u samcov a 0,1, 0,3 a 1 mg/kg denne u samíc, potkanom Sprague Dawley 0,0025 až 0,1 mg/kg denne. Pri všetkých dávkach stúpol výskyt adenómov C-buniek štítnej žľazy a u samcov potkanov od 0,01 mg/kg denne aj karcinómov, pri klinicky relevantnej expozícii. Prenos týchto nálezov na človeka nie je určený. Osobná alebo rodinná anamnéza medulárneho karcinómu štítnej žľazy a syndróm MEN 2 sú kontraindikáciami.

Epidemiologické údaje k nádorom štítnej žľazy u ľudí sú rozsiahle. V škandinávskej kohorte s 145 410 užívateľmi agonistov GLP-⁠1 (33 % semaglutid) a 291 667 užívateľmi gliptínov bol pomer rizík pre nádor štítnej žľazy 0,93 a pre medulárny karcinóm 1,19 pri priemernom sledovaní 3,9 roka. V medzinárodnej kohorte zo šiestich databáz s 98 147 užívateľmi bol združený pomer rizík 0,81 bez vzťahu ku kumulatívnej dávke. Metaanalýza 64 randomizovaných štúdií dlhších než 52 týždňov našla pre celú skupinu agonistov GLP-⁠1 pomer šancí 1,52 (95 % interval spoľahlivosti 1,01 až 2,29), čo za päť rokov zodpovedá jednému prípadu na 1349 liečených; pre papilárny ani medulárny karcinóm samostatne významný vzťah nebol.

Podľa európskeho SPC epidemiologické štúdie ukazujú pri semaglutide približne dvojnásobné relatívne riziko nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (NAION), čo zodpovedá asi jednému prípadu navyše na 10 000 pacientorokov; náhla strata zraku si vyžaduje očné vyšetrenie a vysadenie lieku. Pri diabete 2. typu môže rýchle zlepšenie glykémie prechodne zhoršiť diabetickú retinopatiu: v dvojročnej štúdii SUSTAIN-6 sa komplikácie retinopatie objavili u 3,0 % liečených oproti 1,8 % pri placebe, najmä u pacientov s retinopatiou už na začiatku (8,2 % oproti 5,2 %).

Niektoré nežiaduce účinky rastú s dávkou a s rýchlosťou chudnutia. Pri 7,2 mg týždenne malo poruchu kožnej citlivosti (parestézie, pálenie alebo bolestivosť kože) 22 % liečených oproti 6 % pri 2,4 mg a 0,3 % pri placebe; väčšina epizód bola mierna a po znížení dávky ustúpila. Vypadávanie vlasov súvisí s úbytkom hmotnosti a je častejšie u žien (8,4 % pri 7,2 mg). V kardiovaskulárnej štúdii bolo u liečených žien viac zlomenín bedra a panvy (1 % oproti 0,2 %) a rovnako u ľudí nad 75 rokov (2,4 % oproti 0,6 %). Pre dlhý polčas registračný text odporúča vysadiť liek najmenej dva mesiace pred plánovaným počatím.

Mimo registrovaných indikácií používajú semaglutid aj kulturisti na úbytok tuku, spravidla spolu s anabolickými steroidmi: podľa prehľadu inkretínov v športe tvorí beztuková hmota 20 až 30 % hmotnosti, ktorá pri liečbe ubúda. V tematickej analýze 12 392 príspevkov na dvoch kulturistických fórach sa pri takejto kombinácii opisuje hypoglykémia a hlásené dávky v nej neprekročili rozsah, ktorý uvádza registračný text.

Semaglutid nie je na zozname zakázaných látok WADA pre rok 2026. Antidopingové laboratóriá preň vyvinuli metódy detekcie v moči, lebo tlmenie chuti do jedla môže zaujímať športovcov vo hmotnostných kategóriách.

06Ako zapadá do celku

Semaglutid je referenčný bod inkretínovej skupiny. Tirzepatid pridáva k GLP-⁠1 receptoru druhý inkretínový receptor GIP a retatrutid aj glukagónový; v priamom porovnaní s tirzepatidom v otvorenej štúdii fázy 3 znížil semaglutid v maximálnej tolerovanej dávke hmotnosť o 13,7 % a tirzepatid o 20,2 %. Registračné texty USA aj EÚ neodporúčajú podávať semaglutid súbežne s iným agonistom GLP-⁠1 receptora ani s ďalším prípravkom obsahujúcim semaglutid; sú to teda alternatívy na prekrývajúcich sa receptoroch.

Kagrilintid pôsobí na inom receptorovom systéme, amylínovom, a jeho kombinácia so semaglutidom má vlastný klinický program. V štúdii fázy 3 REDEFINE 1 s 3417 dospelými znížila dvojica kagrilintid a semaglutid po 2,4 mg hmotnosť za 68 týždňov o 20,4 % oproti 3,0 % pri placebe; štúdia mala aj ramená so samotným semaglutidom a so samotným kagrilintidom. Výrobca podal pre túto kombináciu žiadosť o registráciu v USA v decembri 2025. Tesofenzín rieši chuť do jedla úplne inou cestou, monoamínovými prenášačmi v mozgu.

Súvisiace látky

Tirzepatide Retatrutide Cagrilintide Tesofensine L-carnitine