Aniracetam

01Čo je to

Aniracetam, 1-(4-metoxybenzoyl)pyrolidín-2-ón (1-anizoyl-2-pyrolidinón), je racetam z výskumu firmy Roche, v ktorom acetamidový reťazec piracetamu nahrádza anizoylová skupina. Má nízku rozpustnosť vo vode, preto sa pre injekčné podanie pripravuje napríklad komplex s 2-hydroxypropyl-β-cyklodextrínom, ktorý jeho rozpustnosť zvýšil o 819 % na 36,44 mg/ml. Po užití ústami sa rýchlo rozkladá na aktívne metabolity, z ktorých hlavný je N-anizoyl-GABA.

V Grécku je registrovaný ako Referan (tablety 750 mg a granulát 1500 mg, prvá registrácia v roku 1994) na zmierňovanie príznakov mozgovej atrofie u starších ľudí, ktoré sa prejavujú duševným úbytkom a zhoršením kognitívnych funkcií. Klinicky sa podával aj pri behaviorálnych a psychologických príznakoch demencie po mozgovej príhode a pri Alzheimerovej chorobe a vo svete sa predával aj pod názvami Draganon, Sarpul a Ampamet.

V USA nemá schválené použitie; v doplnkoch výživy na pamäť sa našiel spolu s ďalšími neschválenými liečivami. Na zozname zakázaných látok WADA 2026 uvedený nie je.

02Mechanizmus účinku

Aniracetam je pozitívny alosterický modulátor receptorov AMPA. V oocytoch Xenopus s mRNA z mozgu potkana zosilnil od koncentrácie 0,1 mM odpovede receptorov chiskvalátového typu (AMPA), kým odpovede na kainát, NMDA a GABA nemenil; v hipokampálnych rezoch potkana zosilnil excitačné postsynaptické potenciály. Patch-clamp v hipokampálnych rezoch ukázal, že výrazne spomaľuje desenzitizáciu glutamátových receptorov a predlžuje a zväčšuje rýchle excitačné synaptické prúdy. V kryštalickej štruktúre sa viaže na symetrické miesto v strede rozhrania dimérov ligand-väzbovej domény GluA2 a GluA3.

Jeho hlavné metabolity sú farmakologicky aktívne. U potkanov SHRSP s cholínergným deficitom zvýšila lokálna perfúzia N-anizoyl-GABA a kyseliny p-anizovej s oneskorením uvoľňovanie acetylcholínu v talame, hipokampe a prefrontálnej kôre, kým samotný aniracetam nie. Uvoľňovanie acetylcholínu po N-anizoyl-GABA v prefrontálnej kôre týchto potkanov sprostredkujú metabotropné glutamátové receptory skupiny II. Metabolit 2-pyrolidinón zosilnil v oocytoch Xenopus prúdy cez receptory AMPA so zložením GluR1,2,3 na približne 180 % východiskovej hodnoty cez dráhu CaMKII.

U potkanov SHRSP zvýšil aniracetam v dávkach 30 a 100 mg/kg ústami uvoľňovanie dopamínu a serotonínu v prefrontálnej kôre, bazolaterálnej amygdale a dorzálnom hipokampe, nie však v striate a v nucleus accumbens. V hipokampe potkana podporil translokáciu proteínkinázy C in vivo aj in vitro, a to cez ionotropné aj metabotropné glutamátové receptory.

U ľudí sa aniracetam po užití ústami rýchlo a úplne vstrebe, jedlo mení len rýchlosť vstrebávania, a rýchlo sa metabolizuje v pečeni; počas prvých 24 hodín sa 80 % dávky vylúči močom, hlavne ako N-anizoyl-GABA. U 20 zdravých čínskych mužov dosiahla po 400 mg koncentrácia nezmeneného aniracetamu maximum 8,75 ng/ml za 0,4 hodiny a jeho polčas bol 0,47 hodiny. U starších pacientov s cievnym ochorením mozgu a klírensom kreatinínu 20–⁠30 ml/min mali metabolity kyselina anizová a kyselina p-metoxyhipurová po 200 mg maximum za 2 hodiny a 4- až 7-krát dlhší polčas než u mladých dobrovoľníkov.

03Účinky

V dvojito zaslepenej randomizovanej štúdii so 109 staršími pacientmi s miernou až stredne ťažkou demenciou Alzheimerovho typu sa skupina s aniracetamom po šiestich mesiacoch významne odlišovala od placeba a zlepšila sa v psychobehaviorálnych ukazovateľoch oproti východiskovému stavu, kým pri placebe sa stav postupne zhoršoval; znášanlivosť bola výborná. Prehľad klinických štúdií z roku 1994 uvádza, že aniracetam v dávke 1500 mg denne bol v takejto štúdii účinnejší než placebo vo všetkých testoch po štyroch a šiestich mesiacoch a v ďalšej šesťmesačnej štúdii účinnejší než piracetam 2400 mg denne v 8 z 18 testov.

V štúdii so 60 pacientmi vo veku okolo 70 rokov s miernym až stredne ťažkým primárnym alebo cievnym úbytkom mozgových funkcií zlepšil aniracetam v dávke 1500 mg denne skóre psychometrických testov po dvoch aj po štyroch mesiacoch, kým pri placebe sa nezmenili. V otvorenej gréckej štúdii s 276 pacientmi s kognitívnou poruchou si pacienti liečení samotným aniracetamom udržali všetky neuropsychologické parametre 12 mesiacov a po troch mesiacoch sa im zlepšil emočný stav. Pri miernej demencii mali po šiestich mesiacoch lepší kognitívny výkon než pacienti s inhibítormi cholínesterázy.

U 26 zdravých dobrovoľníkov v modeli amnézie po skopolamíne zvrátil aniracetam v dávke 1500 mg ústami zhoršenie pamäti aj spracovania informácií. V trojmesačnej štúdii so 44 pacientmi s demenciou Alzheimerovho typu sa pri dávke 1 g denne kognitívne testy zlepšili v oboch skupinách a klinický účinok sa od placeba nelíšil. U 44 ľudí s chronickým psychosyndrómom po dlhodobej expozícii organickým rozpúšťadlám nezmenil aniracetam v dávke 1 g denne celkový stav ani neuropsychologické príznaky.

U myší zvýšil aniracetam v dávkach 10–⁠100 mg/kg sociálnu interakciu a pôsobil proti úzkosti aj v teste vyvýšeného krížového bludiska a v teste podmieneného strachu; účinok u myší blokovali haloperidol, mekamylamín a ketanserín. U potkanov obnovil v dávkach 25–⁠100 mg/kg ústami rozpoznávanie objektov narušené vekom, skopolamínom aj léziou nucleus basalis.

04Dávkovanie

Referan sa užíva ústami, denná dávka sa podáva naraz alebo v dvoch dávkach a liečba trvá najmenej 2–⁠4 mesiace, pri dobrej klinickej odpovedi aj dlhšie. Ak sa objaví nepokoj, úzkosť, nočná excitácia alebo nespavosť, registračný text odporúča užiť druhú dávku skoro popoludní alebo prejsť na jednu rannú dávku.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Registračný text Referanu uvádza dobrú znášanlivosť aj u veľmi starých pacientov. Občas sa objavuje nadmerná reakcia s nepokojom, úzkosťou, excitáciou a nespavosťou, ktorá ustúpi po zmene rozvrhu dávok; zriedka bolesť hlavy, pocit ťažoby v nadbrušku, ospalosť, slabosť a závrat. Kontraindikáciami sú precitlivenosť a ťažká porucha funkcie obličiek s klírensom kreatinínu pod 10 ml/min a opatrnosť vyžaduje hypertyreóza a liečba hormónmi štítnej žľazy. Granulát obsahuje aspartám, preto ho ľudia s fenylketonúriou užívať nesmú.

V trojmesačnej štúdii so 44 pacientmi s demenciou Alzheimerovho typu prerušili liečbu pre zmätenosť štyria pacienti s aniracetamom a jeden s placebom. Štúdie na zvieratách teratogénny účinok neukázali a registračný text odporúča nepodávať ho tehotným ani dojčiacim ženám. Akútne LD50 u myší presahuje 4000 mg/kg ústami a u potkanov podávanie 250 mg/kg denne počas 18 mesiacov nevyvolalo žiadne poškodenie; mutagénny účinok sa nezistil.

V analýze desiatich amerických doplnkov výživy na pamäť z roku 2021 dosahoval aniracetam až 502 mg v odporúčanej porcii, niektoré výrobky obsahovali nedeklarované liečivá vrátane fenibutu, vinpocetínu a pikamilónu a 9 z 12 množstiev uvedených na etiketách sa od nameraných líšilo.

06Ako zapadá do celku

Aniracetam patrí s piracetamom, oxiracetamom, pramiracetamom a fenylpiracetamom k racetamom, ktoré sa podávali ľuďom. Piracetam sa na rozhranie dimérov GluA2 a GluA3 viaže na viacerých miestach s nízkou obsadenosťou, aniracetam obsadzuje jedno symetrické miesto v jeho strede.

V kultúrach neurónov zosilňovali odpoveď receptorov AMPA piracetam, aniracetam aj oxiracetam a u potkanov obnovil rozpoznávanie objektov aniracetam v dávkach 25–⁠100 mg/kg aj oxiracetam v dávke 50 mg/kg. V mozgu potkana aktivovali proteínkinázu C oxiracetam a alfa-GPC v kôre a aniracetam v hipokampe.

Súvisiace látky

Piracetam Oxiracetam Phenylpiracetam Nefiracetam IDRA-21 TAK-653