Oxiracetam

01Čo je to

Oxiracetam, 2-(4-hydroxy-2-oxopyrolidín-1-yl)acetamid (ISF 2522, CGP 21690E), je piracetam s hydroxylovou skupinou v polohe 4 pyrolidónového kruhu a používa sa ako racemát; jeho S-enantiomér L-oxiracetam prešiel v Číne vlastnými klinickými štúdiami. Patrí k racetamom, ktoré sa podávali ľuďom, a v 80. a 90. rokoch ho skúmali dvojito zaslepené štúdie pri demencii a organickom mozgovom syndróme.

V Číne ho v roku 2003 schválili na liečbu vaskulárnej demencie, registrované sú perorálne aj injekčné prípravky a používa sa najmä pri kognitívnej poruche po úraze mozgu; regulátor v roku 2021 zjednotil ich registračné texty a doplnil do nich nežiaduce účinky zo sledovania po uvedení na trh. V Južnej Kórei bol schváleným režimom 800 mg dvakrát denne; po prehodnotení, ktoré si objednalo kórejské ministerstvo pre bezpečnosť potravín a liečiv, regulátor v januári 2023 odporučil jeho predpisovanie pozastaviť. Na zozname zakázaných látok WADA 2026 uvedený nie je.

02Mechanizmus účinku

V primárnych kultúrach granulárnych buniek mozočka zosilnil oxiracetam v mikromolárnych koncentráciách vstup vápnika vyvolaný AMPA, kým odpovede na kainát a NMDA nemenil, a v synaptických membránach mozgovej kôry potkana zvýšil hustotu väzbových miest pre AMPA. U transgénnych myší APP/PS1 spomaľoval desenzitizáciu podjednotiek GluA1 a GluA2 receptorov AMPA, zosilňoval excitačné synaptické prúdy v hipokampe a zlepšil kognitívne funkcie.

V hipokampálnych rezoch potkana zvýšil oxiracetam v koncentráciách 0,1–⁠100 µM sklon aj amplitúdu dendritických excitačných postsynaptických potenciálov, najviac pri 1 µM o 70 %, a účinok pretrval po vymytí viac než 90 minút; blokoval ho antagonista receptorov NMDA AP-⁠5. V koncentráciách 0,01–⁠1 µM zvýšil v rezoch hipokampu potkana uvoľňovanie glutamátu (meraného ako D-aspartát) a acetylcholínu, nie však GABA, noradrenalínu ani serotonínu.

U potkanov zabránil oxiracetam v dávkach 100 a 300 mg/kg poklesu acetylcholínu v hipokampe a mozgovej kôre po elektrošoku aj narušeniu naučenej vyhýbavej reakcie. V mozgovej kôre potkana aktivoval proteínkinázu C in vivo aj v nanomolárnych koncentráciách v rezoch, čo blokoval antagonista receptorov NMDA AP-⁠5 aj skopolamín.

Po užití ústami dosahuje oxiracetam maximum v sére za 1–⁠2 hodiny; u štyroch zdravých dobrovoľníkov bola absolútna biologická dostupnosť 2000 mg 75 ± 7 % a u dvoch mužov sa po 800 mg rádioaktívne značenej látky vstrebalo asi 56 %. Nemetabolizuje sa: po intravenóznom podaní sa do 48 hodín vylúči močom nezmenených viac než 90 % dávky. Po 800 mg bol polčas 7,7 hodiny u zdravých dospelých a 12,3 hodiny u starších pacientov a u šiestich pacientov s Alzheimerovou demenciou dosiahla po 2 g intravenózne koncentrácia v mozgovomiešnom moku 4,0–⁠5,3 % sérovej.

03Účinky

V multicentrickej dvojito zaslepenej štúdii s 307 pacientmi s primárnou degeneratívnou, multiinfarktovou alebo zmiešanou demenciou (289 hodnotených) zlepšil oxiracetam v dávke 800 mg dvakrát denne počas 12 týždňov všetky tri hlavné ukazovatele, škály IPSC-⁠E, Blessedovu škálu demencie a škálu NMICS, významne viac než placebo. V štúdii so 65 pacientmi s rovnakými typmi demencie zlepšil ten istý režim kvalitu života a niektoré neuropsychologické testy, napríklad riadené asociácie a vybavovanie krátkeho príbehu.

V dvojito zaslepenej štúdii so 60 ambulantnými pacientmi s miernou až stredne ťažkou Alzheimerovou alebo multiinfarktovou demenciou zlepšil oxiracetam v dávke 800 mg dvakrát denne po 90 dňoch skóre MMSE, pozornosť, verbálnu plynulosť, priestorovú pamäť a inštrumentálne denné činnosti. V otvorenom pokračovaní, v ktorom 29 z 30 pacientov liečených oxiracetamom pokračovalo do jedného roka, sa zlepšenie oproti východiskovému stavu vo väčšine tých istých testov udržalo a závažné nežiaduce účinky sa neobjavili; v neskorej fáze sledovania sa oproti východiskovému stavu zhoršilo opakovanie čísel odzadu, Gibsonova spirála a niektoré nepamäťové položky škály IPSC-⁠E. V štúdii so 40 staršími pacientmi s organickým mozgovým syndrómom sa pri dávke 2 × 400 mg trikrát denne celkový stav zlepšil už po prvom týždni a ďalej po štyroch týždňoch, pri placebe až vo štvrtom týždni.

V metaanalýze 33 randomizovaných štúdií s 2864 pacientmi po akútnom úraze mozgu v Číne mali pacienti s oxiracetamom pri vyrovnanej základnej liečbe o 4,67 bodu vyššie skóre MMSE (10 štúdií, 798 pacientov) a o 3,22 bodu nižšie skóre NIHSS. Oproti piracetamu bolo ich skóre MMSE vyššie o 4,05 bodu a podľa kritérií jednotlivých štúdií odpovedalo na liečbu viac pacientov než v kontrolných skupinách (relatívne riziko 1,26).

U 12 zdravých dobrovoľníkov v modeli amnézie po skopolamíne zlepšil oxiracetam podaný jednorazovo celkový výkon v testoch, pri dávke 1600 mg významne oneskorené vybavovanie zoznamu slov, a v závislosti od dávky tlmil zhoršenie sémantickej pamäti a pozornosti. U 12 dobrovoľníkov po večernej dávke 5 mg diazepamu zvýšil 1 g oxiracetamu intravenózne na EEG relatívnu alfa aktivitu a znížil delta aktivitu, najmä vo frontotemporálnych oblastiach. U potkanov obnovil v dávke 50 mg/kg ústami rozpoznávanie objektov narušené vekom, skopolamínom aj léziou nucleus basalis.

V dvojito zaslepenej štúdii s 24 pacientmi s Alzheimerovou chorobou sa neuropsychologické testy pri oxiracetame nezlepšili a u 106 pacientov v strednom veku s organickým mozgovým syndrómom po dlhodobej expozícii organickým rozpúšťadlám sa skupiny po 12 týždňoch nelíšili. V kórejskej multicentrickej štúdii s 500 pacientmi s vysokým rizikom kognitívneho úbytku po mozgovej príhode sa pri dávke 800 mg dvakrát denne počas 36 týždňov skóre MMSE ani CDR-⁠SB od placeba nelíšilo.

04Dávkovanie

Schválený režim v Južnej Kórei je 800 mg dvakrát denne ústami a tú istú dávku používali aj klinické štúdie; v čínskych štúdiách po úraze mozgu sa oxiracetam podával aj ako intravenózna infúzia. Pretože sa vylučuje obličkami, čínske registračné texty vyžadujú pri miernej a stredne ťažkej poruche ich funkcie opatrnosť a nižšiu dávku a pri ťažkej poruche je kontraindikovaný.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Čínsky regulátor v roku 2021 doplnil do registračných textov perorálnych foriem nežiaduce účinky zo sledovania po uvedení na trh: sucho v ústach, nevoľnosť, vracanie, bolesti brucha, hnačku a zápchu, vyrážky a svrbenie, nespavosť, nepokoj, excitáciu a zmätenosť, závrat, bolesť hlavy, tras a záchvaty podobné epileptickým. Uvádza aj alergické reakcie, poruchy funkcie pečene a obličiek, búšenie srdca, arytmie a tlak na hrudi; pri injekčných formách aj prípady anafylaktického šoku.

Kontraindikáciami sú precitlivenosť a ťažká porucha funkcie obličiek; pri psychickej excitácii a poruchách spánku sa dávka znižuje. Tehotné a dojčiace ženy ho podľa čínskych registračných textov nemajú užívať. Pri predávkovaní sa občas objavili excitácia a nespavosť, ktoré po vysadení alebo znížení dávky ustúpili. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa polčas predlžoval podľa jej stupňa až na 68 hodín.

V kórejskej 36-týždňovej štúdii sa nežiaduce účinky objavili u 41,0 % pacientov s oxiracetamom a u 34,9 % s placebom (p = 0,16) a klinicky významný bezpečnostný signál sa nezistil. V štúdii LOCATE malo nežiaduce účinky súvisiace s liečbou 17,4 % pacientov s intravenóznym oxiracetamom oproti 9,2 % s placebom, najmä tráviace a kožné. V štúdii s 289 hodnotenými pacientmi s demenciou hlásilo drobné nežiaduce účinky 31 pacientov s oxiracetamom a 27 s placebom a laboratórne hodnoty sa nezmenili.

06Ako zapadá do celku

Oxiracetam je piracetam s hydroxylovou skupinou na pyrolidónovom kruhu. V kultúrach neurónov zosilňoval odpoveď receptorov AMPA podobne ako piracetam a aniracetam a u potkanov po elektrošoku zabránil poklesu acetylcholínu v hipokampe a kôre, kým piracetam v rovnakých dávkach nepôsobil. V čínskych štúdiách po úraze mozgu mali pacienti s oxiracetamom vyššie skóre MMSE než pacienti s piracetamom.

U potkanov obnovil rozpoznávanie objektov oxiracetam v dávke 50 mg/kg aj aniracetam v dávkach 25–⁠100 mg/kg a v mozgovej kôre potkana aktivovali proteínkinázu C oxiracetam aj alfa-GPC.

Súvisiace látky

Piracetam Aniracetam Phenylpiracetam Nefiracetam Fasoracetam Noopept