01Čo je to
IDRA-21 je 7-chlór-3-metyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazín-1,1-dioxid, derivát diazoxidu z rodiny benzotiadiazínov. Patrí k ampakínom: neaktivuje AMPA receptory sám, ale spomaľuje ich rýchlu desenzitizáciu, teda únik odpovede pri trvajúcej prítomnosti glutamátu, a tým zosilní synaptický prenos. Molekula je racemická a behaviorálne účinná je iba (+) forma, čo svedčí o pôsobení na stereoselektívne miesto AMPA receptora.
Z pokusov na zvieratách vychádza jeho povesť: po podaní ústami zlepšoval učenie a pamäť u potkanov, u opíc druhu patas odstraňoval poruchu učenia vyvolanú alprazolamom a u makakov rhesus a makakov Macaca nemestrina zlepšoval výkon v pamäťových úlohách. Oproti aniracetamu je v týchto testoch 10- až 30-krát účinnejší. Registrovaným liekom nie je a klinické skúšanie nemá; jeho štruktúra sa stala východiskom pre ďalšie generácie modulátorov AMPA receptorov. Dozorná štúdia európskych a austrálskych kontrolných laboratórií ho zachytila v jednej vzorke s obsahom 12,1 mg na jednotku.
02Mechanizmus účinku
AMPA receptory sprostredkúvajú rýchle excitačné postsynaptické prúdy vo väčšine synapsií mozgu a po podnete sa rýchlo desenzitizujú. IDRA-21 túto desenzitizáciu tlmí a tým zvyšuje množstvo preneseného náboja: v rekombinantných bunkách HEK 293 s ľudskými receptormi GluR1/2 flip zdvojnásobil prenesený náboj v koncentrácii 70 µM. V kultúrach cerebelárnych granulárnych neurónov novorodených potkanov zvyšoval vnútrobunkový sodík už od 5 µM a následne aj voľný cytozolový kalcium, pričom jeho vnútorná aktivita je výrazne nižšia než u cyklotiazidu a vyvolaný kalciový signál kratší.
Zosilnenie prenosu sa prenáša do plasticity. V rezoch hipokampu potkana zvýšila koncentrácia 500 µM amplitúdu aj polšírku poľových excitačných postsynaptických potenciálov, neovplyvnila monosynaptické inhibičné potenciály a zosilnila disynaptické dopredné inhibičné potenciály, podľa autorov pôsobením na AMPA receptory interneurónov. V tých istých rezoch hipokampu uľahčila vznik dlhodobej potenciácie: stimulačné sekvencie, ktoré bez látky potencovali len čiastočne, viedli v jej prítomnosti k plnej potenciácii.
Selektivita voči podtypom receptorov je čiastočná. V elektrofyziologických meraniach na natívnych kainátových receptoroch aj na rekombinantných receptoroch zosilňuje IDRA-21 kainátom vyvolané prúdy, takže medzi AMPA a kainátovými receptormi nerozlišuje tak ostro ako novšie deriváty z tej istej benzotiadiazínovej rady. Molekula v roztoku navyše rýchlo enantiomerizuje a v kyslom prostredí hydrolyzuje, čo bolo jedným z dôvodov ďalších chemických úprav.
03Účinky
U potkanov vycvičených nájsť výstupnú plošinu vo vodnom labyrinte so štyrmi nesprávnymi odbočkami zlepšila jedna dávka 4–120 µmol/kg podaná ústami výkon v náročnejšom testovaní so siedmimi nesprávnymi odbočkami oproti nosiču. U tých istých potkanov tlmila aj zhoršenie výkonu vyvolané antagonistom AMPA receptorov, alprazolamom (ED50 13 µmol/kg) a skopolamínom (ED50 108 µmol/kg), vo vodnom labyrinte aj v teste pasívneho vyhýbania; vo všetkých týchto testoch bol IDRA-21 20- až 30-krát účinnejší než aniracetam.
U opíc druhu patas sa zvieratá v každom sedení učili novú sekvenciu štyroch reakcií. Alprazolam v dávke 0,1 alebo 0,32 mg/kg podaný ústami vyvolal u týchto zvierat veľký pokles rýchlosti aj presnosti učenia. IDRA-21 v dávke 3 alebo 5,6 mg/kg podaný ústami 60 minút pred alprazolamom tento rozpad učenia u tých istých zvierat odstránil, hoci samotný výkon nemenil; podľa krivky dávka – odpoveď je v tomto účinku približne desaťkrát účinnejší než aniracetam v dávke 30 mg/kg.
U mladých dospelých makakov rhesus zlepšilo podanie ústami výkon v úlohe oddialenej zhody so vzorom v rozsahu dávok 0,15–10 mg/kg a účinok jednej dávky pretrval 48 hodín. Pri individuálne najvhodnejšej dávke stúpla presnosť v najnáročnejších pokusoch s dlhým oddialením o 34 % oproti nosiču. Pri opakovanom podávaní s trojdňovými odstupmi sa presnosť postupne zvyšovala a držala sa nad úrovňou nosiča počas troch týždňov. U starších opíc nad 20 rokov, ktoré boli v tejto úlohe oproti mladým zhoršené, sa presnosť pri individuálne najvhodnejšej dávke zvýšila až o 18 % pri stredne dlhom oddialení.
U šiestich mladých makakov Macaca nemestrina v úlohe oddialenej nezhody so vzorom zlepšilo podanie IDRA-21 ústami výkon v náročnejšej verzii úlohy, v ktorej zvieratá dostali zoznam šiestich predmetov a priemerná úspešnosť bola 64 %, najviac pri najdlhšom oddialení. Huperzín A v tej istej štúdii výkon nezmenil a pri výborne zvládnutej jednoduchšej verzii úlohy ho dokonca mierne znižoval.
04Dávkovanie
IDRA-21 nie je registrovaný liek a klinické skúšanie nemá. Nižšie sú dávky z kľúčových zvieracích prác, uvedené spolu s druhom, bez prepočtu na človeka.
Jednotky
- µmol
- mikromol; množstvo látky vyjadrené počtom molekúl, nie hmotnosťou
- µmol/kg, mg/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti zvieraťa v štúdii
Skúmané dávky
Potkany, vodný labyrint a pasívne vyhýbanie
učenie a pamäť, aj pri poruche vyvolanej alprazolamom alebo skopolamínom
4–120 µmol/kg v jednej dávke
- Podanie
- perorálne
Zdroj Zivkovic a kol. 1995 ↗
Opice patas, učenie sekvencie reakcií
porucha učenia vyvolaná alprazolamom
3 alebo 5,6 mg/kg
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- 60 minút pred alprazolamom
Zdroj Thompson a kol. 1995 ↗
Makaky rhesus, úloha oddialenej zhody so vzorom
pracovná pamäť u mladých a starších zvierat
0,15–10 mg/kg v jednej dávke
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- účinok pretrvával 48 hodín; opakované dávky s odstupom 3 dní
Zdroj Buccafusco a kol. 2004 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
U ľudí sa IDRA-21 neskúmal: v registri ClinicalTrials.gov nie je zapísaná klinická štúdia a publikované údaje pochádzajú z potkanov a opíc. To isté uvádza prehľad dozorných laboratórií z roku 2025, ktorý klinické údaje o ľuďoch nenašiel.
Najdôležitejšie zistenie je z modelu ischémie mozgu: u potkanov po 10 minútach globálnej ischémie zvýšili dávky 12 a 24 mg/kg podané ústami úbytok neurónov v hipokampálnej oblasti CA1. V kultúrach hipokampálnych neurónov potkana viedla kombinácia glutamátu a IDRA-21 k zániku buniek pôsobením na AMPA receptory. Autori z toho vyvodzujú záver pre stavy, v ktorých sú AMPA receptory nadmerne aktivované, teda pre mozgovú príhodu a záchvaty: v nich takáto modulácia poškodenie zväčšuje. Prehľad modulátorov AMPA receptorov z roku 2025 uvádza toto zistenie ako charakteristickú vlastnosť tejto triedy.
Samotná molekula je pritom v kultúrach bez glutamátovej záťaže dobre znášaná: v cerebelárnych granulárnych neurónoch potkana nemala IDRA-21 do koncentrácie 100 µM neurotoxické pôsobenie, kým cyklotiazid v koncentráciách 5–25 µM v prítomnosti AMPA pôsobil v tých istých kultúrach výrazne neurotoxicky. Autori preto molekulu označujú za čiastočný modulátor desenzitizácie s nízkou vnútornou aktivitou, u ktorého sú dávky zlepšujúce kogníciu o niekoľko rádov nižšie než koncentrácie potrebné na okrajovú neurotoxicitu v kultúre.
V štúdiách s opicami autori neuvádzajú žiadne zjavné nežiaduce pozorovania ani u mladých, ani u starších zvierat; staršie opice však boli na dávku individuálne citlivejšie a mali kratšie reakčné časy. Keďže účinok jednej dávky u makakov pretrvával 48 hodín, autori sami upozorňujú, že takáto dlhá odpoveď obmedzuje, ako často možno dávku podať.
06Ako zapadá do celku
IDRA-21 je spolu s diazoxidom a cyklotiazidom jedným z prvých pozitívnych modulátorov AMPA receptorov a prehľad z roku 2025 ho zaraďuje do benzotiadiazínovej skupiny týchto látok; v tej istej skupine stoja nooglutyl a sunifiram ako ďalšie molekuly, ktoré zosilňujú AMPA prenos, hoci chemicky patria inde. Krištáľová štruktúra komplexu väzbovej domény receptora GluA2 s IDRA-21 umožnila navrhnúť ďalšie deriváty, napríklad BPAM97 a molekulu s furánovým kruhom v benzotiadiazínovom jadre, ktoré zosilňujú glutamátom vyvolané prúdy výraznejšie a jasnejšie preferujú AMPA receptory.
Prehľad pozitívnych modulátorov AMPA receptorov z roku 2005 zasadzuje celú triedu do kontextu: tieto látky nemajú vlastnú aktivitu, ich pôsobenie určuje podjednotkové zloženie receptora, vznikli zo štúdií dlhodobej potenciácie a v modeloch sú prokognitívne, pričom novšie chemické rady sa skúmajú aj pri schizofrénii, depresii, neuroprotekcii a Parkinsonovej chorobe.
Štúdie a zdroje
- 7-Chloro-3-methyl-3-4-dihydro-2H-1,2,4 benzothiadiazine S,S-dioxide (IDRA 21): a benzothiadiazine derivative that enhances cognition by attenuating DL-alpha-amino-2,3-dihydro-5-methyl-3-oxo-4-isoxazolepropanoic acid (AMPA) receptor desensitization. ↗Rats trained in a water maze with four incorrect choices and retested with seven: oral IDRA-21 at 4-120 µmol/kg improved retention over vehicle and attenuated the impairment induced by the AMPA antagonist NBQX, by alprazolam (ED50 13 µmol/kg) and by scopolamine (ED50 108 µmol/kg) in the water maze and passive avoidance, 20-30 times more potent than aniracetam; only the (+) enantiomer was behaviourally active.
- 7-Chloro-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine S,S-dioxide (IDRA 21), a congener of aniracetam, potently abates pharmacologically induced cognitive impairments in patas monkeys. ↗Patas monkeys learning a new four-response chain each session: alprazolam 0.1 or 0.32 mg/kg orally cut response rate and accuracy, and IDRA-21 3 or 5.6 mg/kg orally 60 min beforehand (aniracetam 30 mg/kg for comparison) antagonised the disruption while having no effect alone; IDRA-21 about ten times more potent than aniracetam.
- The effects of IDRA 21, a positive modulator of the AMPA receptor, on delayed matching performance by young and aged rhesus monkeys. ↗Recombinant HEK 293 cells with human GluR1/2 flip receptors (charge transfer doubled at 70 µM) and oral IDRA-21 in rhesus monkeys: delayed matching-to-sample accuracy improved over 0.15-10 mg/kg, the pattern held to 48 h after a single dose, long-delay accuracy up 34% of vehicle at the individual best dose in young animals and up to 18% at medium delays in aged animals (over 20 years), gradual improvement maintained over three weeks of dosing every three days, no obvious untoward effects noted.
- The effects of huperzine A and IDRA 21 on visual recognition memory in young macaques. ↗Six young pigtail macaques (Macaca nemestrina) on delayed non-matching-to-sample: oral IDRA-21 significantly improved the harder version of the task (six-object lists, average 64% correct), especially at the longest delay, while oral huperzine A did not improve performance and tended to reduce accuracy when baseline performance was near 90%.
- 7-Chloro-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine S,S-dioxide: a partial modulator of AMPA receptor desensitization devoid of neurotoxicity. ↗Cerebellar granule neurons of neonatal rats: IDRA-21 raised intracellular sodium from a 5 µM threshold with lower intrinsic activity than cyclothiazide and a shorter calcium transient, and was devoid of neurotoxicity up to 100 µM, while cyclothiazide at 5-25 µM with AMPA was highly neurotoxic; the authors conclude that the cognition-enhancing doses are orders of magnitude below the concentrations causing marginal neurotoxicity in culture.
- Effect of the AMPA receptor modulator IDRA 21 on LTP in hippocampal slices. ↗Rat hippocampal slices: IDRA-21 at 500 µM increased the amplitude and halfwidth of field EPSPs, left monosynaptic IPSPs unchanged, enhanced disynaptic feedforward IPSPs and promoted the induction of long-term potentiation, so that stimulation paradigms that were only partially effective alone produced full potentiation.
- The diazoxide derivative IDRA 21 enhances ischemic hippocampal neuron injury. ↗Cultured rat hippocampal neurons and rats in vivo: glutamate plus IDRA-21 killed cultured neurons through AMPA-receptor activation, and oral IDRA-21 at 12 and 24 mg/kg increased CA1 neuron loss produced by 10 minutes of global ischaemia; the authors note that conditions with excessive AMPA-receptor activation such as stroke or seizures must be taken into account.
- Positive AMPA and Kainate Receptor Modulators and Their Therapeutic Potential in CNS Diseases: A Comprehensive Review. ↗Chemotypes of positive allosteric modulators of AMPA and kainate receptors: the benzothiadiazines diazoxide, cyclothiazide and IDRA-21 as early representatives, the derivatives designed from the GluA2 ligand-binding-domain structure (BPAM97, the furan-containing analogue 33) with higher potency and clearer AMPA preference, the rapid enantiomerisation and acidic hydrolysis of IDRA-21, its potentiation of kainate-induced currents, and the piracetam-derived unifiram and sunifiram, which appeared on the unregulated market without clinical approval.
- Therapeutic potential of positive AMPA modulators and their relationship to AMPA receptor subunits. A review of preclinical data. ↗Review of positive AMPA modulators: they enhance glutamate transmission by altering desensitisation and have no intrinsic activity, their action depends on receptor subunit composition, the class came out of hippocampal long-term potentiation work and was procognitive in memory models, with later chemical classes also studied in models of schizophrenia, depression, neuroprotection and Parkinson's disease.
- The Occurrence of Illicit Smart Drugs or Nootropics in Europe and Australia and Their Associated Dangers: Results from a Market Surveillance Study by 12 Official Medicines Control Laboratories. ↗Market surveillance by 12 official medicines control laboratories of the European network and Australia, January 2020 to September 2024: IDRA-21 found once at 12.1 mg per unit and classed as a research chemical, with the note that no human clinical data were found and that studies in rats and monkeys suggest improved memory after oral intake.
- "Brain doping" substances: prohibited or not in sports? ↗Systematic review of cognitive-enhancement substances in sport with an analysis of the Polish supplement market: IDRA-21 is among the 45 synthetic ingredients whose anti-doping status the authors could not assign to the prohibited or non-prohibited group.
Súvisiace látky
Sunifiram (DM-235) Nooglutyl TAK-653 Nefiracetam Fasoracetam