Letrozole

01Čo je to

Letrozol, 4,4'-(1H-⁠1,2,4-triazol-1-ylmetylén)dibenzonitril, je nesteroidný inhibítor aromatázy zo skupiny triazolov. Podáva sa v tabletách po 2,5 mg. V Británii je registrovaný od novembra 1996 a v USA ho FDA registrovala v roku 1997 ako Femara.

U žien po menopauze lieči karcinóm prsníka s pozitívnymi hormonálnymi receptormi: ako adjuvantnú liečbu po operácii, ako predĺženú adjuvantnú liečbu po piatich rokoch tamoxifénu a ako liečbu prvej aj druhej línie pri pokročilom ochorení; v Británii je registrovaný aj na predoperačnú liečbu, keď chemoterapia nie je vhodná a okamžitá operácia nie je indikovaná.

Mimo registrácie je liekom prvej voľby na indukciu ovulácie pri syndróme polycystických ovárií (PCOS); medzinárodná smernica z roku 2023 ho odporúča pred klomifénom. U mužov zvyšuje LH a testosterón a skúmal sa pri hypogonadizme pri obezite, pri neplodnosti a u chlapcov s oneskorenou pubertou. Kulturisti ho užívajú popri anabolických steroidoch, aby obmedzili premenu testosterónu na estradiol a s ňou gynekomastiu.

02Mechanizmus účinku

Letrozol sa kompetitívne viaže na hém cytochrómu P450 v aromatáze (CYP19) a blokuje premenu androgénov androstendiónu a testosterónu na estrón a estradiol vo všetkých tkanivách. U žien po menopauze s pokročilým karcinómom prsníka znížili denné dávky 0,1–⁠5 mg estradiol, estrón a estrón sulfát o 75–⁠95 % s maximom za dva až tri dni a od 0,5 mg zostalo potlačenie trvalé. Syntézu kortizolu, aldosterónu ani hormónov štítnej žľazy neovplyvňuje, takže liečba nevyžaduje dopĺňanie glukokortikoidov ani mineralokortikoidov.

U mužov znižuje letrozol estradiol a tým uvoľňuje estrogénovú brzdu sekrécie gonadotropínov. V porovnávacej štúdii s 10 mladými a 10 staršími zdravými mužmi znížilo 2,5 mg denne za 28 dní estradiol o 46 a 62 %, zvýšilo LH o 339 a 323 % a testosterón o 146 a 99 %. U 12 mužov s ťažkou obezitou a hypogonadotropným hypogonadizmom zvýšila dávka 2,5 mg raz týždenne za 6 týždňov celkový testosterón z 5,9 na 19,6 nmol/l a LH zo 4,4 na 11,1 U/l a hladiny zostali stabilné počas celého týždňa aj 6 mesiacov liečby.

Letrozol sa vstrebáva rýchlo a úplne a jedlo vstrebávanie neovplyvňuje. Terminálny polčas je asi 2 dni a ustálená koncentrácia sa dosiahne po 2–⁠6 týždňoch denného podávania. Metabolizuje sa hlavne na neaktívny karbinolový metabolit, ktorého glukuronid sa vylučuje močom; pri dávkach nad 2,5 mg denne stúpa systémová expozícia neúmerne.

03Účinky

V adjuvantnej liečbe je letrozol účinnejší než tamoxifén. V štúdii BIG 1-⁠98 s 8010 ženami po menopauze znížil po mediáne 25,8 mesiaca riziko udalosti ukončujúcej prežívanie bez ochorenia o 19 % (pomer rizík 0,81) a riziko vzdialených metastáz o 27 %; odhad päťročného prežívania bez ochorenia bol 84,0 % oproti 81,4 %.

Po piatich rokoch tamoxifénu ďalej zlepšuje prognózu: v štúdii MA.17 s 5187 ženami bolo štvorročné prežívanie bez ochorenia 93 % oproti 87 % pri placebe a nezávislá komisia pre bezpečnosť odporučila štúdiu po prvej priebežnej analýze ukončiť a výsledky oznámiť účastníčkam. Pri pokročilom karcinóme s pozitívnymi receptormi predĺžil v liečbe prvej línie medián času do progresie na 9,4 mesiaca oproti 6,0 mesiaca pri tamoxiféne.

U žien s anovulačnou neplodnosťou pri syndróme polycystických ovárií vedie letrozol k ovulácii a pôrodu častejšie než klomifén. V dvojito zaslepenej štúdii PPCOS II so 750 ženami bol kumulatívny podiel živých pôrodov pri letrozole 27,5 % oproti 19,1 % pri klomiféne a ovulácia nastala v 61,7 % liečebných cyklov oproti 48,3 %; vrodených anomálií nebolo významne viac. Medzinárodná smernica pre PCOS z roku 2023 ho preto odporúča ako farmakologickú liečbu prvej voľby.

U mužov s neplodnosťou a nízkym testosterónom alebo nízkym pomerom testosterónu k estradiolu zlepšili inhibítory aromatázy vrátane letrozolu v metaanalýze ôsmich prác všetky hodnotené hormonálne a semenné ukazovatele pri dobrej znášanlivosti.

U chlapcov s konštitučným oneskorením puberty spomaľuje dozrievanie kostí, ktoré riadi estradiol. V randomizovanej štúdii so 17 chlapcami dosiahli tí, ktorí dostávali k testosterónu 12 mesiacov letrozol 2,5 mg denne, takmer konečnú výšku 175,8 cm oproti 169,1 cm pri placebe. V štúdii fázy 3 s 30 chlapcami vyvolal letrozol počas šiestich mesiacov väčší rast semenníkov (7,2 oproti 2,2 ml) a vyššie LH, FSH a testosterón než nízkodávkový testosterón.

04Dávkovanie

Letrozol sa užíva raz denne, nezávisle od jedla. Indukcia ovulácie a použitie u mužov sú mimo registrácie; medzinárodná smernica pre PCOS uvádza, že na indukciu ovulácie je letrozol v mnohých krajinách stále mimo registrácie.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol. Dávky z nemedicínskeho použitia stoja vedľa liečebných na porovnanie a pre profil účinkov a rizík, ktorý sa s dávkou mení; čísla označené ako hlásená prax užívateľov pochádzajú z publikovaných správ o tom, čo ľudia o svojom užívaní uvádzajú, nie z registračného textu ani z klinickej štúdie.

05Riziká a súvislosti

Najčastejšie nežiaduce účinky, u viac než 20 % liečených žien, sú návaly tepla, bolesti kĺbov, únava, opuchy, bolesti hlavy, závraty, potenie, bolesti kostí a svalov a zvýšený cholesterol. V štúdii BIG 1-⁠98 sa hypercholesterolémia objavila u 52,3 % žien s letrozolom oproti 28,6 % s tamoxifénom, stupňa 3–⁠4 u 0,4 % oproti 0,1 %, a lieky na zníženie lipidov potrebovalo 29 % oproti 20 %.

Nedostatok estrogénov urýchľuje úbytok kostnej hmoty. Pri adjuvantnej liečbe klesla za 24 mesiacov hustota driekovej chrbtice v mediáne o 4,1 %, kým pri tamoxiféne stúpla o 0,3 %, a v štúdii BIG 1-⁠98 sa zlomeniny počas mediánu 96 mesiacov sledovania objavili u 14,7 % žien oproti 11,4 % pri tamoxiféne; registračný text preto odporúča zvážiť sledovanie kostnej hustoty.

Únava, závraty a ospalosť môžu zhoršiť schopnosť viesť vozidlo. Po uvedení na trh boli hlásené poruchy šliach vrátane ich pretrhnutia, syndróm karpálneho tunela, rozmazané videnie, zvýšené pečeňové enzýmy, hepatitída a závažné kožné a alergické reakcie. U žien s premenopauzálnym hormonálnym stavom je letrozol v Británii kontraindikovaný.

V tehotenstve je kontraindikovaný: u potkanov a králikov poškodzoval plod pri dávkach nižších než dávka pre človeka a po uvedení na trh boli hlásené spontánne potraty a vrodené chyby. Antikoncepcia sa odporúča počas liečby a ešte 3 týždne po nej. Pri indukcii ovulácie sa podáva až po vylúčení tehotenstva; v retrospektívnej štúdii s 911 novorodencami z piatich kanadských centier bol výskyt vrodených malformácií a chromozómových odchýlok po letrozole 2,4 % a po klomiféne 4,8 %. Podľa smernice pre PCOS sa výskyt vrodených chýb po indukcii ovulácie letrozolom nelíši od klomifénu ani od prirodzeného počatia.

U chlapcov s idiopatickou malou postavou, ktorí dostávali letrozol dva roky pred pubertou alebo na jej začiatku, sa pri vyšetrení magnetickou rezonanciou po skončení liečby našli mierne deformity tiel stavcov u 5 z 11 (45 %) oproti žiadnemu pri placebe; autori ich pripisujú poruche rastu stavcov, nie zlomeninám.

U mužov zvýšila dávka 2,5 mg raz týždenne voľný testosterón u 7 z 12 obéznych mužov nad fyziologické rozmedzie. Prehľad o užívateľoch anabolických steroidov uvádza, že v randomizovaných štúdiách s hypogonadálnymi mužmi viedli inhibítory aromatázy k zhoršeniu sexuálnej funkcie, pribúdaniu tuku a poklesu kostnej hustoty.

Letrozol je na zozname zakázaných látok WADA medzi inhibítormi aromatázy (S4.1) so zákazom v súťaži aj mimo nej.

06Ako zapadá do celku

Letrozol a tamoxifén pôsobia na estrogénovú signalizáciu z dvoch strán: letrozol znižuje tvorbu estrogénov, tamoxifén blokuje ich receptor. V štúdii BIG 1-⁠98 bol letrozol v adjuvantnej liečbe účinnejší než tamoxifén a mal viac kostných a srdcových príhod a hypercholesterolémie, kým tamoxifén viac tromboembólií, karcinómov endometria a krvácania z pošvy. Súbežný tamoxifén znižuje plazmatickú koncentráciu letrozolu o 38 %.

Pri indukcii ovulácie nahradil letrozol klomifén ako liečbu prvej voľby: v štúdii PPCOS II viedol k viac pôrodom, klomifén zase viac zlepšil hyperandrogenémiu a hirzutizmus. WADA zaraďuje letrozol, anastrozol a exemestán medzi inhibítory aromatázy (S4.1), kým klomifén a tamoxifén medzi antiestrogénne látky (S4.2).

Súvisiace látky

Anastrozole Exemestane Tamoxifen Enclomiphene Testosterone hCG