Epidermal growth factor

01Čo je to

Epidermálny rastový faktor (EGF) je ľudský rastový faktor z 53 aminokyselín s molekulovou hmotnosťou 6054 daltonov a izoelektrickým bodom 4,6. Rekombinantný ľudský EGF sa vyrába v kvasinkách Saccharomyces cerevisiae, do ktorých génovým inžinierstvom vložili ľudský gén, a mechanizmom účinku je totožný s rastovým faktorom, ktorý si telo tvorí samo. Stimuluje delenie fibroblastov, keratinocytov, endotelových a ďalších buniek, ktoré sa zúčastňujú hojenia, a tým podporuje epitelizáciu, zjazvenie a obnovu pružnosti tkaniva.

Ako liek sa EGF podáva priamo do rany. Kubánsky prípravok Heberprot-P s rekombinantným ľudským EGF je v Kube registrovaný od roku 2006 a od roku 2007 je v národnom zozname základných liekov; registráciu získal v ďalších 15 krajinách a liečbu dostalo viac než 100 000 pacientov. V Rusku je ako Эберпрот-П (lyofilizát 0,075 mg) viazaný na lekársky predpis, patrí do skupiny ATC D03AX a je v zozname životne nevyhnutných a najdôležitejších liekov. V Indii sa predáva gél Regen-D 150 a v klinických štúdiách sa EGF používa aj ako sprej na ranu, krém, klyzma a ústny sprej. V kozmetickej dermatológii sa rekombinantný EGF nanáša na kožu v sérach a po laserovom resurfacingu.

02Mechanizmus účinku

EGF sa viaže na receptor epidermálneho rastového faktora (EGFR) na povrchu buniek. Receptor je tyrozínkináza: po naviazaní ligandu sa dimerizuje, fosforyluje sa a zapína dráhy, ktoré vedú k deleniu a migrácii buniek. V koži tak EGF riadi obnovu epidermy aj dermy, teda presne tie kroky, ktoré v chronickej rane chýbajú.

Pri diabetickej rane je prívod tohto signálu obmedzený: v tkanivách pacientov s diabetom sú koncentrácie rastových faktorov vrátane epidermálneho znížené, hojenie sa zastaví v zápalovej fáze a rana sa stáva chronickou. Vpich EGF do spodiny a okrajov rany dostane molekulu tam, kde má pôsobiť, a podľa autorov kubánskeho prípravku sa v ranovej matrix viaže na bielkoviny extracelulárneho matrixu, čo zvyšuje delenie a migráciu buniek.

Farmakokinetiku opisuje registračný text ruského prípravku. V plazme sa EGF po podaní nedá zachytiť, merateľný je v trombocytoch. Po injekcii do poškodeného miesta dosahuje maximum v krvi u väčšiny pacientov za 5 až 15 minút, priemerné Cmax je 1040 pg/ml a plocha pod krivkou po prvej dávke 75 µg je 198 pg×h/ml a po 27 dňoch 243 pg×h/ml. Polčas eliminácie aj priemerný čas zdržania v organizme sú blízko jednej hodiny a úplný klírens prebehne približne za dve hodiny.

Ten istý receptor je zároveň cieľom onkologických liekov. Inhibítory EGFR patria k liečbe niektorých metastatických nádorov a ich typickým nežiaducim účinkom je papulopustulózna vyrážka; práve preto sa EGF skúma aj ako liečba kožných lézií, ktoré tieto inhibítory spôsobujú.

03Účinky

Pri hlbokých vredoch diabetickej nohy zrýchľuje EGF granuláciu a uzatvorenie rany. V multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii s placebom dostávalo 149 pacientov s vredom Wagnerovho stupňa 3 alebo 4 EGF v dávke 75 µg alebo 25 µg, prípadne placebo, trikrát týždenne počas 8 týždňov spolu so starostlivosťou o ranu. Granulačné tkanivo pokrylo aspoň polovicu vredu do dvoch týždňov u 44 z 53 pacientov pri vyššej dávke oproti 19 zo 48 pri placebe (pomer šancí 7,5), pri nižšej dávke u 34 zo 48. Čas do úplnej odpovede bol tri týždne v oboch skupinách s EGF oproti piatim pri placebe a rana sa po sledovaní uzavrela u 40 z 53 pacientov pri vyššej dávke oproti 25 zo 48 pri placebe.

V aktívnom sledovaní po registrácii dostalo v 41 nemocniciach a 19 poliklinikách 1788 pacientov s 1835 vredmi EGF 25 alebo 75 µg trikrát týždenne do úplnej granulácie alebo najviac 8 týždňov; 81 % vredov bolo Wagnerovho stupňa 3 alebo 4 a 43 % ischemických. Úplná granulácia nastala u 76 % vredov v mediáne 5 týždňov, reepitelizácia u 61 % z 1659 sledovaných prípadov a 5 % vredov recidivovalo za rok. Amputáciu si počas liečby vyžiadalo 12 % vredov, najmä ischemických a stupňa 3 až 5.

Pri menej hlbokých vredoch pôsobí EGF aj z povrchu. V štúdii fázy 3 v šiestich centrách v Južnej Kórei dostávalo 167 pacientov s chronickým vredom diabetickej nohy k štandardnej starostlivosti sprej s 0,005 % rekombinantným ľudským EGF alebo fyziologický roztok. Sprej si nanášali dvakrát denne do zhojenia, najviac 12 týždňov. Úplne sa zhojilo 73,2 % pacientov oproti 50,6 % (P = 0,001), čas do zmenšenia vredu na polovicu bol 21 oproti 35 dňom a čas do úplného zhojenia 56 oproti 84 dňom. V randomizovanej štúdii so 61 pacientmi v Hongkongu pridávali ľudský EGF do 5 % krému s aktovegínom: do 12 týždňov sa pri 0,04 % EGF zhojilo 95 % vredov, pri 0,02 % 57,1 % a pri samotnom kréme s aktovegínom 42,1 %. Metaanalýza 9 randomizovaných štúdií so 720 pacientmi potvrdila vyššiu šancu úplného zhojenia (OR 2,79; 95 % CI 1,99–⁠3,99) a skrátenie času do zhojenia o 14,1 dňa.

Na zdravej koži a na slizniciach zrýchľuje EGF obnovu epitelu. V randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii s 12 pacientmi, ktorým vytvorili dve rovnaké odberové miesta kožných štepov, sa miesto liečené krémom so sulfadiazínom striebra a 10 µg/ml EGF zhojilo rýchlejšie u všetkých 12 pacientov: čas do 25 % a 50 % zhojenia sa skrátil približne o jeden deň a do 75 % a 100 % o približne 1,5 dňa. U pacientov s nádorom hlavy a krku počas radioterapie zodpovedalo na ústny sprej s 50 µg/ml EGF 64 % pacientov oproti 37 % s placebom (P = 0,0246). Krém s rekombinantným EGF znížil u 40 žien ožarovaných po operácii prsníka výskyt radiačnej dermatitídy stupňa 3 (15 % oproti 40 %; p = 0,035 v multivariačnej analýze).

Z gastroenterológie pochádza jeden z najsilnejších výsledkov. V randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii s 24 pacientmi s ľavostrannou ulceróznou kolitídou alebo proktitídou dostávala polovica denne klyzmu s 5 µg EGF v inertnom nosiči a polovica samotný nosič, všetci spolu s mesalazínom ústami počas 14 dní. Po dvoch týždňoch bolo v remisii 10 z 12 pacientov s EGF oproti 1 z 12 v kontrolnej skupine (83 % oproti 8 %, P < 0,001) a lepšie boli aj skóre aktivity, sigmoidoskopický a histologický nález; prínos pretrval v 4. aj 12. týždni.

V estetickej dermatológii sa rekombinantný EGF nanáša na kožu. Systematický prehľad 49 prác potvrdil účinnosť intradermálneho a lokálneho podania pri regenerácii kožných rán, kým v estetických indikáciách väčšina štúdií nemala kontrolnú skupinu. V otvorenej trojmesačnej štúdii s 29 ženami vo veku 39 až 75 rokov zlepšilo sérum s EGF vzhľad jemných vrások, textúru kože, veľkosť porov a pigmentové nerovnosti už v prvom mesiaci. Po frakčnom ablačnom laseri na tvári však pri porovnaní polovíc tváre u 19 ľudí mastička s EGF nezmenila dĺžku odlúpenia krusty, trvanie erytému ani výskyt pozápalovej hyperpigmentácie.

04Dávkovanie

Registrované dávkovanie EGF je injekcia do okrajov a spodiny rany pod dohľadom špecializovaného pracoviska, vždy po chirurgickej očiste rany a v rámci komplexnej liečby diabetickej nohy. Obsah jednej liekovky je určený pre jedného pacienta. V klinických štúdiách sa EGF používal aj v nižších koncentráciách na povrch rany, na sliznicu a ako klyzma.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Nežiaduce účinky registrovaného prípravku sú prevažne miestne a prechodné. Registračný text uvádza z klinických štúdií tremor u 24,3 % pacientov, bolesť v mieste podania u 24,0 %, pocit pálenia v mieste vpichu u 17,8 %, zimnicu u 11,3 %, infekciu v mieste podania u 4,4 %, zvýšenie telesnej teploty u 2,8 % a bolesť hlavy u 1,2 %. Zimnica a triaška sa objavili u 10 až 30 % pacientov vo všetkých štúdiách, krátko po injekcii, boli prechodné, nikdy neboli ťažké a liečbu pre ne nikto neprerušil. Bolesť a pálenie v mieste vpichu aj stredne ťažké a ťažké infekcie rany v mieste podania (15 až 18 %) sa vyskytli rovnako často pri prípravku aj pri placebe, takže ich registračný text pripisuje samotnej injekcii. V sledovaní po registrácii boli nežiaduce účinky hlásené u 47 % z 1788 pacientov a 87 % z nich tvorila práve mierna alebo stredne ťažká miestna bolesť, pálenie, triaška a zimnica; závažné príhody bez súvislosti s liečbou sa vyskytli u 1,7 %.

EGF je mitogén, ktorý pôsobí cez receptor EGFR, a ten mnohé nádory nadmerne exprimujú; rastový signál preto nie je selektívny pre zdravé tkanivo. Registračný text z tohto dôvodu uvádza zhubné novotvary medzi kontraindikáciami a pred začatím liečby žiada vylúčiť zhubnú etiológiu vredu. Priame zvieracie dáta to spresňujú. Myši Min s poruchou génu APC dostávali EGF v dávke 223 µg/kg denne štyri týždne podkožnou osmotickou pumpou: polypy sa nezačali tvoriť, ich počet ani stupeň dysplázie nestúpli a u kontrolných myší sa polypy neobjavili. V proximálnom tenkom čreve myší Min však stúpla veľkosť polypov o 40 %. V tej istej práci zvýšil EGF delenie buniek v kryptách tenkého čreva a hrubého čreva približne o 20 % a znížil delenie krýpt v hrubom čreve o 40 %.

Ďalšie kontraindikácie registračného textu sú precitlivenosť, diabetická kóma a ketoacidóza, srdcové zlyhávanie NYHA III a IV a akútna kardiovaskulárna príhoda alebo tromboembólia v posledných troch mesiacoch. Patria k nim aj atrioventrikulárna blokáda tretieho stupňa a fibrilácia predsiení s nekontrolovanou frekvenciou, tehotenstvo a dojčenie, vek do 18 rokov a zlyhávanie obličiek s glomerulárnou filtráciou pod 30 ml/min. Registračný text žiada aj pripravenú ranu: nekrózu pred podaním chirurgicky odstrániť, prebiehajúcu infekciu vrátane osteomyelitídy doliečiť a pri kritickej ischémii končatiny podať prípravok až po revaskularizácii. Opatrnosť registračný text žiada pri chlopňových chybách, pri ťažkej stenóze karotíd a pri ťažkej nekontrolovanej hypertenzii. Údaje o predávkovaní nie sú k dispozícii a počas liečby registračný text neodporúča nanášať na ranu iné lieky.

Spôsob podania mení aj profil nežiaducich účinkov. V metaanalýze 7 randomizovaných štúdií so 610 pacientmi sa pri injekcii do rany objavovala častejšie triaška (RR 4,67; 95 % CI 1,39–⁠15,71) a nevoľnosť či zvracanie (RR 2,18; 0,72–⁠6,55), kým pri nanesení na povrch rany sa tieto príznaky nevyskytli a autori nezaznamenali žiadne závažné komplikácie.

06Ako zapadá do celku

EGF je ligand receptora, ktorý onkológia naopak blokuje: inhibítory EGFR sú súčasťou liečby niektorých metastatických nádorov a ich kožná toxicita je dôsledkom vypnutia tej istej dráhy, ktorú EGF zapína. Prehľady preto opisujú EGF a jeho receptor ako dve strany jedného mechanizmu, raz pri hojení rán a raz pri liečbe nádorov.

V archíve stojí EGF vedľa peptidov, ktoré sa skúmajú pri hojení a obnove tkaniva. Jeho pozícia je medzi nimi odlišná v jednom bode: pri hlbokých vredoch diabetickej nohy má registrované dávkovanie, randomizované štúdie s placebom aj metaanalýzy.

Súvisiace látky

BPC-157 TB-500 GHK-Cu AHK-Cu LL-37 Hyaluronic acid