rCryseK_Chems

← Compound tree · Small molecules · Cardiovascular

COMPOUND RECORD / ENALAPRIL

Enalapril

Inhibítor ACE: proliečivo, z ktorého v pečeni vzniká enalaprilát; znižuje tlak a pri srdcovom zlyhaní úmrtnosť.

Vasotec, Innovace, Renitec, Epaned, Aqumeldi

Why it’s on the radar

  • O 40 % nižšia úmrtnosť pri ťažkom zlyhaní srdca
  • Menej hospitalizácií pre srdcové zlyhanie
  • Znižuje hematokrit pri erytrocytóze
  • Registrovaný aj pre deti so zlyhaním srdca
STRUCTURE / Enalapril
Enalapril 2D chemical structureExpand structure ↗
2D chemical structure · PubChem CID 5388962Structure source ↗
09cited
studies ↗
LAB00
ANIMAL00
HUMAN09
META00

Curated references · Counts cover the studies linked below, not the entire literature. An empty stage means no study indexed here. How to read this ↗

01Čo je to

Enalapril je inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), etylester enalaprilátu, a užíva sa ako maleát. Je to proliečivo: po vstrebaní ho esterázy v pečeni premenia na enalaprilát, ktorý tlmí ACE silnejšie, no ústami sa takmer nevstrebáva. V Spojenom kráľovstve je registrovaný od roku 1984 ako Innovace a v USA od roku 1985 ako Vasotec, v tabletách s 2,5, 5, 10 a 20 mg; v EÚ je referenčným liekom Renitec.

Lieči hypertenziu u dospelých aj u detí, symptomatické srdcové zlyhanie, zvyčajne spolu s diuretikami, a u ľudí s asymptomatickou dysfunkciou ľavej komory s ejekčnou frakciou do 35 % znižuje výskyt zjavného srdcového zlyhania a hospitalizácií preň. V USA je k dispozícii aj perorálny roztok Epaned a v EÚ je od roku 2023 pre deti so srdcovým zlyhaním od narodenia registrovaný Aqumeldi v orodispergovateľných tabletách s 0,25 a 1 mg.

02Mechanizmus účinku

Enzým ACE premieňa angiotenzín I na angiotenzín II, ktorý sťahuje cievy a stimuluje vylučovanie aldosterónu z kôry nadobličiek. Enalaprilát ACE tlmí, a tak znižuje angiotenzín II v plazme, presorickú aktivitu aj sekréciu aldosterónu. Pokles aldosterónu je malý, no draslík zvyšuje, u pacientov s hypertenziou liečených enalaprilom až 48 týždňov v priemere asi o 0,2 mmol/l; po zrušení spätnej väzby angiotenzínu II stúpa aktivita renínu v plazme.

ACE je totožný s kininázou, ktorá odbúrava bradykinín, a so spomaleným odbúravaním bradykinínu registračný text spája suchý kašeľ, ktorý inhibítory ACE vyvolávajú. Enalapril znižuje tlak aj pri hypertenzii s nízkym renínom; u černošských pacientov je odpoveď na samotný enalapril v priemere menšia.

Pri hypertenzii znižuje odpor periférnych tepien, srdcový výdaj mierne stúpa a frekvencia srdca sa takmer nemení; prekrvenie obličiek stúpa a glomerulárna filtrácia zostáva obvykle rovnaká. Pri srdcovom zlyhaní znižuje cievny odpor, tlak v pľúcnych kapilárach a veľkosť srdca a zvyšuje srdcový výdaj aj toleranciu záťaže. Po náhlom vysadení tlak prudko nestúpne.

Enalapril dosiahne maximum v krvi asi za hodinu a vstrebe sa asi 60 % dávky, nezávisle od jedla; enalaprilát má maximum za 3–⁠4 hodiny. Efektívny polčas hromadenia enalaprilátu pri opakovanom užívaní je 11 hodín, u detí 14 hodín, a ustálený stav nastane za 4 dni. Na bielkoviny plazmy sa enalaprilát viaže najviac zo 60 %, iné metabolity nevznikajú a vylučuje sa najmä obličkami; pri klírense kreatinínu do 30 ml/min je plocha pod krivkou asi osemnásobná a enalaprilát sa dá odstrániť hemodialýzou.

03Účinky

Enalapril znižuje tlak v ľahu aj v stoji, obvykle bez ortostatickej zložky. Účinok nastupuje do hodiny po dávke, maximum dosiahne za 4–⁠6 hodín a pri odporúčaných dávkach trvá najmenej 24 hodín; u niektorých pacientov treba na optimálny pokles niekoľko týždňov. S tiazidovými diuretikami sa účinky približne sčítavajú a u 110 detí s hypertenziou vo veku 6–⁠16 rokov znižoval enalapril raz denne tlak v závislosti od dávky.

V štúdii CONSENSUS s 253 pacientmi s ťažkým srdcovým zlyhaním triedy NYHA IV znížil enalapril 2,5–⁠40 mg denne, pridaný k bežnej liečbe, úmrtnosť po šiestich mesiacoch zo 44 na 26 %, teda o 40 %, a po roku o 31 %. Celý pokles pripadol na úmrtia z postupu srdcového zlyhania; zlepšila sa aj trieda NYHA, zmenšilo sa srdce a pacienti potrebovali menej iných liekov.

V štúdii SOLVD s 2569 pacientmi so srdcovým zlyhaním a ejekčnou frakciou do 35 %, prevažne triedy NYHA II a III, znížil enalapril 2,5–⁠20 mg denne počas priemerne 41,4 mesiaca úmrtnosť z 39,7 na 35,2 % (o 16 %), najviac úmrtí z postupu zlyhania (o 22 %), a výskyt úmrtia alebo hospitalizácie pre zhoršenie zlyhania o 26 %.

V preventívnej vetve SOLVD so 4228 ľuďmi s ejekčnou frakciou do 35 % bez liečby srdcového zlyhania sa celková úmrtnosť za priemerne 37,4 mesiaca významne nezmenila (o 8 %), enalapril však znížil výskyt úmrtia alebo vzniku srdcového zlyhania o 29 % a úmrtia alebo hospitalizácie preň o 20 %. V štúdii V-HeFT II s 804 mužmi so srdcovým zlyhaním bola po dvoch rokoch úmrtnosť pri enalaprile 20 mg denne nižšia (18 %) než pri hydralazíne s izosorbiddinitrátom (25 %), najmä pre menej náhlych úmrtí.

Enalapril znižuje hematokrit. Pri hypertenzii a srdcovom zlyhaní klesá hemoglobín v priemere asi o 0,3 g/dl a hematokrit asi o 1 percentuálny bod, čo má klinický význam len pri inej príčine anémie. Pri erytrocytóze po transplantácii obličky klesol v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii s 25 pacientmi pri enalaprile 2,5 mg denne hematokrit za 4 mesiace z 52,7 na 46,1 %, kým pri placebe sa nezmenil a erytropoetín sa nezmenil v žiadnej skupine.

V prospektívnej randomizovanej štúdii s 26 ľuďmi s výškovou polycytémiou a proteinúriou, ktorých liečili v La Paz v Bolívii, znížil enalapril 5 mg denne za 2 roky hematokrit zo 63,5 na 56,8 %, hemoglobín z 207 na 164 g/l a proteinúriu z 358,6 na 247,7 mg za 24 hodín, kým v kontrolnej skupine sa nezmenili a tlak tam stúpal.

04Dávkovanie

Enalapril je liek viazaný na lekársky predpis. Užíva sa ústami raz alebo dvakrát denne, s jedlom alebo bez neho. U ľudí, ktorí užívajú diuretiká alebo majú nedostatok soli a tekutín, a pri srdcovom zlyhaní môže prvá dávka prudko znížiť tlak, preto sa začína nízkou dávkou pod lekárskym dohľadom aspoň 2 hodiny a diuretikum sa podľa možnosti na 2–⁠3 dni vysadí. Pri klírense kreatinínu do 30 ml/min sa začína 2,5 mg denne.

Jednotky

mg/kg
na kilogram telesnej hmotnosti; napríklad 1 mg/kg pri 70 kg = 70 mg
mmol/l
koncentrácia: milimol látky v 1 litri

Registrované dávkovanie

  • USA · FDA, Spojené kráľovstvo · MHRA

    Vasotec a Innovace v tabletách s 2,5, 5, 10 a 20 mg · hypertenzia u dospelých

    5 mg raz denne na začiatku (UK 5–⁠20 mg), obvykle 10–⁠40 mg denne, najviac 40 mg

    Podanie
    perorálne, s jedlom alebo bez neho
    Načasovanie
    raz denne alebo v dvoch dávkach

    Britský registračný text uvádza obvyklú udržiavaciu dávku 20 mg denne. Ak účinok ku koncu dávkovacieho intervalu slabne, americký odporúča vyššiu dávku alebo dve dávky denne.

    Zdroje Vasotec — registračný text FDA ↗ · Innovace — SPC (UK) ↗

  • USA · FDA, Spojené kráľovstvo · MHRA

    Vasotec, Innovace · symptomatické srdcové zlyhanie a asymptomatická dysfunkcia ľavej komory s ejekčnou frakciou do 35 %

    2,5 mg na začiatku, cieľová dávka 20 mg denne, najviac 40 mg denne v dvoch dávkach

    Podanie
    perorálne
    Načasovanie
    postupné zvyšovanie počas 2–⁠4 týždňov; po prvej dávke dohľad aspoň 2 hodiny

    V štúdiách, ktoré ukázali dlhšie prežívanie, sa dávka zvyšovala podľa znášanlivosti až na 40 mg denne v dvoch dávkach.

    Zdroje Vasotec — registračný text FDA ↗ · Innovace — SPC (UK) ↗

  • USA · FDA, Spojené kráľovstvo · MHRA

    Vasotec, Innovace; v USA aj perorálny roztok Epaned · hypertenzia u detí (Epaned od 1 mesiaca, Innovace u detí, ktoré prehltnú tabletu)

    USA: 0,08 mg/kg (najviac 5 mg) raz denne na začiatku; UK: 2,5 mg pri 20–⁠50 kg a 5 mg od 50 kg, najviac 20 a 40 mg denne

    Podanie
    perorálne
    Načasovanie
    raz denne

    Neodporúča sa u novorodencov a pri glomerulárnej filtrácii pod 30 ml/min/1,73 m².

    Zdroje Vasotec — registračný text FDA ↗ · Innovace — SPC (UK) ↗ · Epaned — registračný text FDA ↗

  • EÚ · EMA

    Aqumeldi, orodispergovateľné tablety 0,25 a 1 mg · srdcové zlyhanie u detí od narodenia do 18 rokov

    testovacia dávka 0,01–⁠0,04 mg/kg (najviac 2 mg), potom 0,15–⁠0,3 mg/kg denne (najviac 20 mg)

    Podanie
    perorálne, tableta sa rozpustí na jazyku alebo v líci
    Načasovanie
    udržiavacia dávka v jednej alebo dvoch dávkach, prvá 8 hodín po testovacej; tlak sa sleduje 1–⁠2 hodiny po prvej dávke

    Pri draslíku od 5,5 mmol/l sa liečba preruší a po úprave sa pokračuje rovnakou alebo nižšou dávkou.

    Zdroje Aqumeldi — EPAR (EMA) ↗ · Aqumeldi — SPC ↗

Skúmané dávky

  • Randomizovaná dvojito zaslepená štúdia s placebom, 25 pacientov s erytrocytózou po transplantácii obličky

    zníženie hematokritu pri potransplantačnej erytrocytóze

    2,5 mg denne

    Podanie
    perorálne
    Trvanie
    4 mesiace

    Zdroj Beckingham a kol. 1995 ↗

  • Prospektívna randomizovaná štúdia, 26 ľudí s výškovou polycytémiou a proteinúriou (La Paz, Bolívia)

    zníženie hematokritu a proteinúrie pri výškovej polycytémii

    5 mg denne

    Podanie
    perorálne
    Trvanie
    2 roky

    Zdroj Plata a kol. 2002 ↗

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Ako všetky lieky pôsobiace priamo na renín-angiotenzínový systém nesie enalapril v USA zarámované varovanie pred poškodením plodu. V druhom a treťom trimestri znižuje funkciu obličiek plodu a zvyšuje chorobnosť a úmrtnosť plodu a novorodenca, s oligohydramniónom, nedostatočným vývojom pľúc a lebky, zlyhaním obličiek a hypotenziou; v Spojenom kráľovstve je v tomto období kontraindikovaný a pri zistení tehotenstva sa vysadzuje čo najskôr.

Inhibítory ACE vrátane enalaprilu môžu vyvolať angioedém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasivkovej štrbiny alebo hrtana, a to kedykoľvek počas liečby, aj po mesiacoch alebo rokoch; opuch hrtana môže skončiť úmrtím a môže sa objaviť aj angioedém čreva s bolesťami brucha. Je častejší u černošských pacientov a pri súbežnom užívaní inhibítorov mTOR, racekadotrilu a vildagliptínu. Pri angioedéme po inhibítore ACE v anamnéze, pri dedičnom alebo idiopatickom angioedéme a so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovaný; medzi enalaprilom a sakubitrilom musí uplynúť 36 hodín.

Pretrvávajúci suchý kašeľ je typický nežiaduci účinok inhibítorov ACE a po vysadení ustúpi. Britský súhrn charakteristík ho pri enalaprile uvádza ako veľmi častý; v amerických štúdiách pri hypertenzii ho malo 1,3 % pacientov oproti 0,9 % pri placebe a pri srdcovom zlyhaní 2,2 %.

Enalapril môže zvýšiť draslík: v štúdiách pri hypertenzii prekročil 5,7 mmol/l asi u 1 % pacientov a pri srdcovom zlyhaní u 3,8 %. Riziko zvyšuje porucha funkcie obličiek, diabetes a súbežné draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka, soľné náhrady s draslíkom, trimetoprim a sartany. Pri zúžení obličkových tepien stúpli močovina a kreatinín u 20 % pacientov s hypertenziou, takmer vždy vratne, a pri ťažkom srdcovom zlyhaní môže liečba vyvolať oligúriu až akútne zlyhanie obličiek.

Pri srdcovom zlyhaní mali v štúdiách hypotenziu 6,7 % a synkopu 2,2 % pacientov, pri hypertenzii 0,9 a 0,5 %; najviac ohrození sú ľudia s hyponatriémiou, po vysokých dávkach diuretík, na dialýze alebo s ťažkým nedostatkom soli a tekutín. Kombinácia s ďalším liekom na renín-angiotenzínový systém zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zlyhania obličiek a väčšine pacientov neprináša ďalší prínos; s aliskirenom je pri diabete kontraindikovaná.

U príjemcov obličky sa pri enalaprile objavila anémia: z 27 pacientov liečených pre hypertenziu klesol hematokrit u 10 (37 %) za približne 12 týždňov pri dávke okolo 9 mg denne z 0,42 na 0,33 a po vysadení sa upravil. Zriedkavo sa pri inhibítoroch ACE hlásila neutropénia až agranulocytóza, najmä pri ochoreniach spojiva a poruche funkcie obličiek, a syndróm, ktorý začína cholestatickou žltačkou a môže prejsť do fulminantnej nekrózy pečene.

Enalapril zvyšuje riziko toxicity lítia, nesteroidové protizápalové lieky oslabujú jeho účinok a pri nedostatku tekutín alebo poruche funkcie obličiek môžu zhoršiť funkciu obličiek. U diabetikov s inzulínom alebo perorálnymi antidiabetikami sa v prvom mesiaci kombinácie sleduje hypoglykémia. Pri dialýze cez vysokopriepustné membrány, LDL aferéze a desenzibilizácii jedom blanokrídleho hmyzu sa opísali anafylaktoidné reakcie. Pri predávkovaní dominuje výrazná hypotenzia, ktorá nastupuje asi 6 hodín po užití; v štúdiách na potkanoch a myšiach počas 94–⁠106 týždňov pri dávkach do 90–⁠180 mg/kg denne nevyvolal nádory.

06Ako zapadá do celku

Enalapril je typický inhibítor ACE podaný ako proliečivo. Prehľad farmakokinetiky inhibítorov ACE z roku 1990 opisuje väčšinu novších liekov tejto skupiny ako proliečivá, ktoré pečeň premieňa na účinnú, no zle vstrebateľnú dikyselinu, kým lizinopril je výnimkou, lebo sa ako dikyselina vstrebe dostatočne aj bez premeny. Samotný enalaprilát sa podáva vnútrožilovo a premenu v pečeni nepotrebuje.

Sartany blokujú receptor angiotenzínu II namiesto jeho vzniku. V päťročnej dvojito zaslepenej štúdii DETAIL s 250 pacientmi s diabetom 2. typu a začínajúcou nefropatiou klesla glomerulárna filtrácia pri enalaprile 20 mg o 15,0 a pri telmisartane 80 mg denne o 17,5 ml/min/1,73 m², čím sa telmisartan ukázal ako rovnocenný. Pri potransplantačnej erytrocytóze znížil enalapril 10 mg za 8 týždňov hemoglobín viac než losartan 50 mg denne (o 3,3 oproti 1,7 g/dl).

V kohorte HAARLEM so 100 užívateľmi anabolických steroidov stúpol počas ich užívania systolický tlak o 7 a diastolický o 3 mm Hg a 41 % malo tlak nad 140/90 mm Hg. Prehľad rizík anabolických steroidov z roku 2022 považuje pri liečbe zvýšeného tlaku u týchto ľudí za vhodnejšie inhibítory ACE a sartany, lebo neznižujú telesnú výkonnosť a nie sú na zozname zakázaných látok WADA. Tiazidové diuretiká, s ktorými sa enalapril kombinuje, sú však v skupine S5 zakázané stále.

Štúdie a zdroje

Súvisiace látky

Lisinopril Losartan Telmisartan Nebivolol Rosuvastatin