Lisinopril

01Čo je to

Lizinopril je inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), syntetický peptidový derivát, chemicky N2-(1-karboxy-3-fenylpropyl)-L-lyzyl-L-prolín, ktorý sa užíva ako dihydrát. Na rozdiel od enalaprilu nie je proliečivo: je to dikyselina podobná enalaprilátu, ktorá sa ústami vstrebe dostatočne aj bez premeny v pečeni, v tele sa nemetabolizuje a nezmenený odchádza močom.

V USA je registrovaný od roku 1988 ako Zestril v tabletách s 2,5, 5, 10, 20, 30 a 40 mg a dnes aj ako perorálny roztok Qbrelis s 1 mg/ml; v Spojenom kráľovstve sa Zestril predáva v tabletách s 5, 10 a 20 mg.

Lieči hypertenziu u dospelých a u detí od 6 rokov a príznaky systolického srdcového zlyhania a u hemodynamicky stabilných pacientov nasadený do 24 hodín od akútneho infarktu znižuje úmrtnosť. V Spojenom kráľovstve je registrovaný aj na ochorenie obličiek pri hypertenzii a diabete 2. typu so začínajúcou nefropatiou.

02Mechanizmus účinku

Enzým ACE premieňa angiotenzín I na angiotenzín II, ktorý sťahuje cievy a stimuluje vylučovanie aldosterónu z kôry nadobličiek. Lizinopril ACE priamo tlmí, a tak znižuje angiotenzín II, presorickú aktivitu aj sekréciu aldosterónu. Draslík stúpol u pacientov s hypertenziou a normálnou funkciou obličiek za 24 týždňov v priemere asi o 0,1 mmol/l, u 15 % však o viac ako 0,5 mmol/l; s hydrochlorotiazidom v priemere o 0,1 mmol/l klesol.

ACE je totožný s kininázou II, ktorá odbúrava bradykinín. Lizinopril znižuje tlak aj pri hypertenzii s nízkym renínom; u černošských pacientov je odpoveď na samotný lizinopril v priemere menšia, s hydrochlorotiazidom sa však rozdiel medzi skupinami stráca.

Tlak v ľahu aj v stoji znižuje približne rovnako a bez kompenzačnej tachykardie; odpor periférnych tepien klesá, srdcový výdaj a frekvencia sa takmer nemenia. Účinok nastupuje do hodiny po dávke a najsilnejší je okolo 6 hodín; po 24 hodinách je menší, pri dávkach od 20 mg však v niektorých štúdiách výraznejší a stálejší. Po náhlom vysadení tlak prudko nestúpne.

Po užití ústami dosiahne lizinopril maximum v krvi asi za 7 hodín a jedlo vstrebávanie neovplyvňuje. Vstrebe sa v priemere asi 25 % dávky, s veľkými rozdielmi medzi ľuďmi (6–⁠60 %), pri srdcovom zlyhaní triedy NYHA II–IV len 16 %. Na bielkoviny plazmy sa neviaže, nemetabolizuje sa a celý odchádza nezmenený močom; efektívny polčas pri opakovanom užívaní je 12 hodín a predĺžená koncová fáza, ktorá odráža väzbu na ACE, k hromadeniu neprispieva. Pri glomerulárnej filtrácii pod 30 ml/min sa vylučovanie spomaľuje a lizinopril sa dá odstrániť hemodialýzou.

03Účinky

V dvoch štúdiách so 438 pacientmi s miernou až stredne ťažkou hypertenziou klesal tlak pri 10, 20 a 80 mg raz denne rýchlejšie a viac než pri 5 mg. Diastolický tlak znižoval približne rovnako ako atenolol a metoprolol a systolický o niečo viac, a v populácii prevažne bielych pacientov znížil tlak viac než hydrochlorotiazid. U 115 detí s hypertenziou vo veku 6–⁠16 rokov znižoval tlak v závislosti od dávky; po vysadení na placebo stúpol diastolický tlak o 9 mm Hg viac.

V štúdii ALLHAT s 33 357 ľuďmi od 55 rokov s hypertenziou a ďalším rizikovým faktorom chránil lizinopril 10–⁠40 mg denne pred úmrtím na ischemickú chorobu srdca alebo infarktom rovnako ako chlórtalidón (6-ročný výskyt 11,4 oproti 11,5 %) a celková úmrtnosť sa nelíšila. Systolický tlak bol pri lizinoprile o 2 mm Hg vyšší a kombinovaných kardiovaskulárnych príhod (33,3 oproti 30,9 %), mozgových príhod (6,3 oproti 5,6 %) a srdcového zlyhania (8,7 oproti 7,7 %) bolo pri ňom viac.

V štúdii GISSI-⁠3 s 19 394 pacientmi s akútnym infarktom znížil lizinopril nasadený do 24 hodín od začiatku príznakov, 5 mg a potom 10 mg denne počas 6 týždňov, šesťtýždňovú úmrtnosť (pomer šancí 0,88; 6,4 oproti 7,2 % u pacientov bez lizinoprilu) aj výskyt úmrtia alebo ťažkej dysfunkcie ľavej komory (0,90). Spolu s nitroglycerínom bol pomer šancí úmrtia 0,83 a prínos sa ukázal aj u vopred určených rizikových skupín, starších ľudí a žien.

V štúdii ATLAS s 3164 pacientmi so srdcovým zlyhaním triedy NYHA II–IV a ejekčnou frakciou do 30 % porovnávali vysokú dávku 32,5–⁠35 mg denne s nízkou dávkou 2,5–⁠5 mg počas 39–⁠58 mesiacov. Pri vysokej dávke bolo o 12 % menej úmrtí alebo hospitalizácií z akejkoľvek príčiny a o 24 % menej hospitalizácií pre srdcové zlyhanie; celková úmrtnosť bola nižšia o nevýznamných 8 %.

Chráni obličky pri diabete. V dvojito zaslepenej štúdii s 335 pacientmi s hypertenziou, diabetom 2. typu a mikroalbuminúriou znížil lizinopril 10–⁠20 mg denne za 12 mesiacov tlak o 13/10 mm Hg a vylučovanie albumínu močom o 40 %, viac než blokátor kalciových kanálov s podobným poklesom tlaku. V štúdii EUCLID s 530 normotenznými pacientmi s diabetom 1. typu bolo vylučovanie albumínu po dvoch rokoch o 18,8 % nižšie než pri placebe, najviac u ľudí s mikroalbuminúriou, a hypoglykémií ani zhoršenia kompenzácie diabetu nepribudlo.

V randomizovanej dvojito zaslepenej skríženej štúdii so 60 pacientmi s migrénou s 2–⁠6 záchvatmi mesačne znížil lizinopril, 10 mg denne prvý týždeň a potom 20 mg denne, počas 12 týždňov oproti placebu počet hodín s bolesťou hlavy o 20 %, dní s bolesťou hlavy o 17 % a dní s migrénou o 21 %.

04Dávkovanie

Lizinopril je liek viazaný na lekársky predpis. Užíva sa ústami raz denne, približne v rovnakom čase, a jedlo jeho vstrebávanie neovplyvňuje. Pri užívaní diuretík a pri nedostatku soli a tekutín sa začína nižšou dávkou, v USA 5 mg a v Spojenom kráľovstve 2,5–⁠5 mg, a diuretikum sa podľa možnosti na 2–⁠3 dni vysadí. Pri klírense kreatinínu 10–⁠30 ml/min sa začína polovičnou dávkou a pri dialýze 2,5 mg denne.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Ako všetky lieky pôsobiace priamo na renín-angiotenzínový systém nesie lizinopril v USA zarámované varovanie pred poškodením plodu. V druhom a treťom trimestri znižuje funkciu obličiek plodu a zvyšuje chorobnosť a úmrtnosť plodu a novorodenca, s oligohydramniónom, nedostatočným vývojom pľúc a lebky, zlyhaním obličiek a hypotenziou; v Spojenom kráľovstve je v tomto období kontraindikovaný a pri zistení tehotenstva sa vysadzuje čo najskôr.

Inhibítory ACE vrátane lizinoprilu môžu kedykoľvek počas liečby vyvolať angioedém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasivkovej štrbiny alebo hrtana, ojedinele s úmrtím, a angioedém čreva s bolesťami brucha. Je častejší u černošských pacientov, pri súbežnom užívaní inhibítorov mTOR alebo neprilyzínu a u ľudí s angioedémom v anamnéze. Pri angioedéme po inhibítore ACE v anamnéze, pri dedičnom alebo idiopatickom angioedéme a so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovaný; medzi lizinoprilom a sakubitrilom musí uplynúť 36 hodín.

Pretrvávajúci suchý kašeľ je typický nežiaduci účinok inhibítorov ACE a po vysadení ustúpi; v amerických štúdiách pri hypertenzii ho bolo pri lizinoprile o 2,5 percentuálneho bodu viac než pri placebe, popri bolestiach hlavy (o 3,8 bodu) a závratoch (o 3,5 bodu). V štúdii ATLAS bol kašeľ pri vysokej dávke zriedkavejší než pri nízkej.

Lizinopril môže zvýšiť draslík: nad 5,7 mmol/l stúpol u 2,2 % pacientov s hypertenziou a 4,8 % so srdcovým zlyhaním, najmä pri poruche funkcie obličiek, diabete a súbežných draslík šetriacich diuretikách, doplnkoch draslíka alebo soľných náhradách. Pri zúžení obličkových tepien, chronickom ochorení obličiek, ťažkom srdcovom zlyhaní, po infarkte alebo pri nedostatku tekutín môže zhoršiť funkciu obličiek až po akútne zlyhanie; po infarkte v štúdii GISSI-⁠3 malo zhoršenie funkcie obličiek 2,4 oproti 1,1 % pacientov a trvalú hypotenziu 9,0 oproti 3,7 %.

S dávkou pribúdajú účinky blokády systému: v štúdii ATLAS mali pacienti pri 32,5–⁠35 mg oproti 2,5–⁠5 mg častejšie závraty (19 oproti 12 %), hypotenziu (11 oproti 7 %), vzostup kreatinínu (10 oproti 7 %), hyperkaliémiu (6 oproti 4 %) a synkopu (7 oproti 5 %), liečbu však prerušovali rovnako často. Kombinácia s ďalším liekom na renín-angiotenzínový systém neprináša ďalší prínos a zvyšuje riziko hyperkaliémie, poškodenia obličiek a hypotenzie, preto sa pri diabetickej nefropatii lizinopril so sartanom nekombinuje a s aliskirenom je pri diabete kontraindikovaný.

Hemoglobín a hematokrit pri lizinoprile mierne klesajú, v priemere asi o 0,4 g/dl a 1,3 percentuálneho bodu, s klinickým významom len pri inej príčine anémie; zriedkavo sa hlásil útlm kostnej drene, hemolytická anémia, neutropénia a trombocytopénia. Pri inhibítoroch ACE sa zriedkavo opísal syndróm, ktorý začína cholestatickou žltačkou alebo hepatitídou a môže prejsť do fulminantnej nekrózy pečene. Lizinopril zvyšuje riziko toxicity lítia, nesteroidové protizápalové lieky oslabujú jeho účinok a u diabetikov s antidiabetikami sa hlásila hypoglykémia.

Pri dialýze cez vysokopriepustné membrány a pri desenzibilizácii jedom blanokrídleho hmyzu sa opísali náhle anafylaktoidné reakcie. V štúdiách na potkanoch počas 105 týždňov pri dávkach do 90 mg/kg denne a na myšiach počas 92 týždňov do 135 mg/kg denne lizinopril nevyvolal nádory a nebol mutagénny.

06Ako zapadá do celku

Lizinopril a enalapril sú inhibítory ACE, no s inou cestou do účinku. Prehľad farmakokinetiky inhibítorov ACE z roku 1990 opisuje enalapril ako proliečivo, ktoré pečeň premieňa na zle vstrebateľný enalaprilát, a lizinopril ako výnimku, dikyselinu podobnú enalaprilátu s dostatočnou biologickou dostupnosťou bez premeny. Lizinopril sa navyše vylučuje takmer výlučne obličkami a jeho polčas hromadenia 12–⁠13 hodín zodpovedá dávkovaniu raz denne.

Sartany ako losartan a telmisartan blokujú receptor angiotenzínu II namiesto jeho vzniku a nespomaľujú odbúravanie bradykinínu. V dvoch dvojito zaslepených štúdiách s ľuďmi, ktorí mali po inhibítore ACE kašeľ, sa pri lizinoprile 20 mg kašeľ vrátil u 69 a 62 %, pri losartane 50 mg u 17 a 29 %. Pridanie lizinoprilu k losartanu v štúdii VA NEPHRON-D s 1448 pacientmi s diabetom 2. typu a ochorením obličiek nepriviedlo k ďalšiemu prínosu a pribudla pri ňom hyperkaliémia a akútne poškodenie obličiek.

V kohorte HAARLEM so 100 užívateľmi anabolických steroidov stúpol počas ich užívania systolický tlak o 7 a diastolický o 3 mm Hg a 41 % malo tlak nad 140/90 mm Hg. Prehľad rizík anabolických steroidov z roku 2022 považuje pri liečbe zvýšeného tlaku u týchto ľudí za vhodnejšie inhibítory ACE a sartany, lebo neznižujú telesnú výkonnosť a nie sú na zozname zakázaných látok WADA. Hydrochlorotiazid, ktorý sa k lizinoprilu pridáva, je však ako diuretikum v skupine S5 zakázaný stále.

Súvisiace látky

Enalapril Losartan Telmisartan Nebivolol Rosuvastatin