Losartan

01Čo je to

Losartan je nepeptidový blokátor receptora AT1 pre angiotenzín II zo skupiny sartanov, derivát imidazolu s bifenyltetrazolovou skupinou, ktorý sa užíva ako draselná soľ. V Spojenom kráľovstve je registrovaný od roku 1994 a v USA od roku 1995 ako Cozaar, dnes firmy Organon: v USA v tabletách s 25, 50 a 100 mg, v Spojenom kráľovstve s 12,5, 50 a 100 mg.

Lieči hypertenziu u dospelých a u detí od 6 rokov, u ľudí s hypertenziou a hypertrofiou ľavej komory znižuje riziko mozgovej príhody a pri diabete 2. typu s hypertenziou a proteinúriou spomaľuje postup diabetickej nefropatie. V Spojenom kráľovstve je registrovaný aj na chronické srdcové zlyhanie s ejekčnou frakciou do 40 %, keď inhibítory ACE pacient neznáša, najmä pre kašeľ, alebo sú preňho kontraindikované.

02Mechanizmus účinku

Angiotenzín II, ktorý vzniká z angiotenzínu I pôsobením enzýmu ACE, je hlavný presorický hormón renín-angiotenzínového systému: sťahuje cievy a stimuluje tvorbu aldosterónu v kôre nadobličiek. Losartan aj jeho hlavný aktívny metabolit selektívne bránia väzbe angiotenzínu II na receptor AT1 v hladkom svale ciev, v nadobličkách a ďalších tkanivách, k receptoru AT1 sa viažu asi 1000-krát silnejšie než k AT2 a samy ho neaktivujú.

Losartan neinhibuje enzým ACE, ktorý zároveň odbúrava bradykinín, a odpoveď na bradykinín nemení, kým inhibítory ACE ju zosilňujú. Po zrušení spätnej väzby angiotenzínu II na renín stúpne aktivita renínu v plazme dvoj- až trojnásobne, hladina aldosterónu klesá a draslík sa mení len málo. Dávka 100 mg tlmí presorický účinok infúzie angiotenzínu II v maxime asi o 85 % a ešte po 24 hodinách o 25–⁠40 %.

Väčšinu účinku obstaráva aktívny metabolit, karboxylová kyselina, ktorá je 10–⁠40-krát účinnejšia než samotný losartan. Losartan sa po užití ústami dobre vstrebe, no pri prvom prechode sa výrazne metabolizuje cez cytochrómy CYP2C9 a CYP3A4, takže biologická dostupnosť je asi 33 % a na aktívny metabolit sa premení asi 14 % dávky; plocha pod krivkou metabolitu je asi štvornásobná oproti losartanu. Maximum v krvi nastáva pri losartane za 1 hodinu a pri metabolite za 3–⁠4 hodiny, polčasy sú asi 2 a 6–⁠9 hodín.

Na bielkoviny plazmy, najmä albumín, sa losartan aj jeho aktívny metabolit viažu z viac ako 99 % (voľná frakcia v plazme je 1,3 % a 0,2 %), preto sa hemodialýzou neodstránia. Vylučujú sa žlčou aj močom a pri opakovanom užívaní raz denne sa v plazme nehromadia. U žien sú hladiny losartanu asi dvojnásobné, hladiny metabolitu však podobné ako u mužov, takže dávka sa neupravuje.

03Účinky

Losartan znižuje tlak bez zmeny srdcovej frekvencie. V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách s 1075 pacientmi s hypertenziou ho 50–⁠150 mg raz denne znížilo oproti placebu o 5,5–⁠10,5/3,5–⁠7,5 mm Hg, pričom 150 mg nepôsobilo viac než 50–⁠100 mg; s hydrochlorotiazidom 12,5 mg klesol tlak o 15,5/9,2 mm Hg. Účinok sa prejaví do týždňa, maximum dosiahne za 3–⁠6 týždňov a po náhlom vysadení sa tlak prudko nezvýši.

V štúdii LIFE s 9193 pacientmi vo veku 55–⁠80 rokov s hypertenziou a hypertrofiou ľavej komory na EKG znížila liečba založená na losartane tlak rovnako ako liečba atenololom (o 30,2/16,6 oproti 29,1/16,8 mm Hg). Počas najmenej 4 rokov však znížila výskyt kardiovaskulárneho úmrtia, infarktu alebo mozgovej príhody o 13 % (23,8 oproti 27,9 na 1000 osoborokov) a mozgových príhod o 25 %, kým výskyt infarktu bol podobný; nový diabetes sa pri losartane objavoval zriedkavejšie.

V štúdii RENAAL s 1513 pacientmi s diabetom 2. typu a nefropatiou znížil losartan 50–⁠100 mg denne, pridaný k bežnej liečbe tlaku, za priemerne 3,4 roka výskyt zdvojnásobenia kreatinínu, terminálneho zlyhania obličiek alebo úmrtia o 16 %, samotného zdvojnásobenia kreatinínu o 25 % a terminálneho zlyhania obličiek o 28 %. Proteinúria klesla o 35 %, prvých hospitalizácií pre srdcové zlyhanie ubudlo o 32 % a celková úmrtnosť sa nezmenila.

Pri srdcovom zlyhaní sa dobre znáša. V štúdii ELITE II s 3152 pacientmi od 60 rokov sa celková úmrtnosť pri losartane 50 mg raz denne a kaptoprile 50 mg trikrát denne významne nelíšila (11,7 oproti 10,4 % ročne), liečbu pre nežiaduce účinky však ukončilo menej pacientov s losartanom (9,7 oproti 14,7 %), pre kašeľ 0,3 oproti 2,7 %. V štúdii HEAAL s 3846 pacientmi, ktorí neznášali inhibítory ACE, znížil losartan 150 mg oproti 50 mg denne počas mediánu 4,7 roka výskyt úmrtia alebo hospitalizácie pre srdcové zlyhanie zo 46 na 43 %.

U ľudí, ktorým inhibítor ACE spôsoboval kašeľ, sa pri losartane kašeľ objavoval podobne často ako pri placebe alebo hydrochlorotiazide. V dvoch dvojito zaslepených štúdiách ho malo pri losartane 50 mg 17 a 29 % pacientov, pri lizinoprile 20 mg 69 a 62 % a pri hydrochlorotiazide alebo placebe 25 a 35 %.

Losartan zvyšuje vylučovanie kyseliny močovej močom. V randomizovanej dvojito zaslepenej skríženej štúdii s 13 pacientmi s hypertenziou, hyperurikémiou a dnou znížil losartan 50 mg raz denne za 4 týždne kyselinu močovú v sére z 538 na 491 µmol/l, kým irbesartan 150 mg ju neovplyvnil.

Pri erytrocytóze po transplantácii obličky znižuje hemoglobín. V randomizovanej štúdii s 27 príjemcami obličky klesol za 8 týždňov pri losartane 50 mg denne zo 17,1 na 15,9 g/dl a pri enalaprile 10 mg denne zo 17,4 na 14,9 g/dl.

04Dávkovanie

Losartan je liek viazaný na lekársky predpis. Užíva sa ústami raz denne, s jedlom alebo bez neho, a účinok na tlak sa naplno prejaví za 3–⁠6 týždňov. Pri nedostatku tekutín, napríklad pri vysokých dávkach diuretík, sa začína 25 mg denne. Pri ľahkej až stredne ťažkej poruche funkcie pečene sa v USA začína 25 mg a v Spojenom kráľovstve sa zvažuje nižšia dávka; pri ťažkej poruche funkcie pečene je tam kontraindikovaný. Pri poruche funkcie obličiek ani pri hemodialýze britský registračný text začiatočnú dávku neupravuje.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Ako všetky lieky pôsobiace priamo na renín-angiotenzínový systém nesie losartan v USA zarámované varovanie pred poškodením plodu. V druhom a treťom trimestri znižuje funkciu obličiek plodu a zvyšuje chorobnosť a úmrtnosť plodu a novorodenca, s oligohydramniónom, nedostatočným vývojom pľúc a lebky, zlyhaním obličiek a hypotenziou; v Spojenom kráľovstve je v tomto období kontraindikovaný a pri zistení tehotenstva sa vysadzuje čo najskôr.

Pri aktivovanom renín-angiotenzínovom systéme, napríklad po vysokých dávkach diuretík alebo pri nedostatku soli a tekutín, môže prvá dávka vyvolať symptomatickú hypotenziu. U ľudí so zúžením obličkových tepien, chronickým ochorením obličiek, ťažkým srdcovým zlyhaním alebo nedostatkom tekutín môže zhoršiť funkciu obličiek až po akútne zlyhanie. Losartan môže zvýšiť draslík v krvi, najmä spolu s liekmi, ktoré draslík zvyšujú: v štúdii u pacientov s diabetom 2. typu a nefropatiou malo draslík nad 5,5 mmol/l 9,9 % pacientov s losartanom oproti 3,4 % s placebom.

S dávkou pribúdajú účinky blokády systému: v štúdii HEAAL mali pacienti pri 150 mg oproti 50 mg častejšie zhoršenie funkcie obličiek (454 oproti 317), hypotenziu (203 oproti 145) a hyperkaliémiu (195 oproti 131), liečbu však pre ne neprerušovali častejšie. Kombinácia s inhibítorom ACE alebo aliskirenom zvyšuje riziko hypotenzie, synkopy, hyperkaliémie a zlyhania obličiek a väčšine pacientov neprináša ďalší prínos; s aliskirenom je pri diabete kontraindikovaná.

V placebom kontrolovaných štúdiách pri hypertenzii bol výskyt nežiaducich účinkov podobný ako pri placebe a liečbu pre ne ukončilo 2,3 % pacientov oproti 3,7 % pri placebe; o niečo častejšie boli závraty (3 oproti 2 %), upchatý nos a bolesti chrbta. Po uvedení na trh sa zriedkavo hlásil angioedém vrátane opuchu hrtana a čreva, niekedy u ľudí, ktorí ho predtým mali pri inhibítoroch ACE, a ojedinele hepatitída, trombocytopénia a rabdomyolýza.

Losartan zvyšuje hladinu lítia, preto sa lítium pri súbežnom užívaní sleduje. Nesteroidové protizápalové lieky oslabujú jeho účinok na tlak a u starších ľudí, pri nedostatku tekutín alebo pri poruche funkcie obličiek môžu zhoršiť funkciu obličiek. Flukonazol, inhibítor CYP2C9, zvýšil plochu pod krivkou losartanu asi o 70 % a znížil plochu pod krivkou aktívneho metabolitu asi o 40 %, rifampicín znížil obe o 30 a 40 %; pri cirhóze pečene sú hladiny losartanu päťnásobné.

Britský súhrn charakteristík lieku uvádza, že v štúdii ELITE II mala vyššiu úmrtnosť podskupina 22 % pacientov so srdcovým zlyhaním, ktorí už na začiatku užívali betablokátor, a kombináciu losartanu s betablokátorom pri srdcovom zlyhaní odporúča používať opatrne. V 105-týždňovej štúdii na potkanoch a 92-týždňovej na myšiach nebol losartan pri maximálnych tolerovaných dávkach karcinogénny; samice potkanov pri najvyššej dávke 270 mg/kg denne, keď bola expozícia losartanu asi 160-násobná a aktívneho metabolitu 90-násobná oproti človeku s dávkou 100 mg, mali mierne viac adenómov acinárnych buniek pankreasu.

06Ako zapadá do celku

Losartan blokuje receptor, cez ktorý angiotenzín II pôsobí, kým inhibítory ACE bránia jeho vzniku a zároveň brzdia odbúravanie bradykinínu. Priamo ho porovnávali s kaptoprilom pri srdcovom zlyhaní, s lizinoprilom pri kašli a s enalaprilom pri erytrocytóze. Kombinácia losartanu s lizinoprilom v štúdii VA NEPHRON-D s 1448 pacientmi s diabetom 2. typu a ochorením obličiek nepriniesla ďalší prínos a pribudla pri nej hyperkaliémia a akútne poškodenie obličiek.

S telmisartanom patrí do tej istej skupiny sartanov. V dvojito zaslepenej štúdii AMADEO s 860 pacientmi s diabetom 2. typu a nefropatiou porovnávali vysoko lipofilný telmisartan s dlhým polčasom a losartan s nízkou lipofilitou a krátkym polčasom: pomer albumínu a kreatinínu v moči klesol viac pri telmisartane, pri podobnom poklese tlaku.

V kohorte HAARLEM so 100 užívateľmi anabolických steroidov stúpol počas ich užívania systolický tlak o 7 a diastolický o 3 mm Hg a 41 % malo tlak nad 140/90 mm Hg. Prehľad rizík anabolických steroidov z roku 2022 považuje pri liečbe zvýšeného tlaku u týchto ľudí za vhodnejšie inhibítory ACE a sartany, lebo neznižujú telesnú výkonnosť a nie sú na zozname zakázaných látok WADA. Diuretiká vrátane hydrochlorotiazidu, s ktorým sa losartan pri hypertrofii ľavej komory kombinuje, sú však v skupine S5 zakázané stále.

Súvisiace látky

Telmisartan Enalapril Lisinopril Nebivolol Rosuvastatin