01Čo je to
Nebivolol je betablokátor tretej generácie, racemická zmes d-nebivololu (SRRR) a l-nebivololu (RSSS). Spája vysoko selektívnu blokádu β1-adrenergných receptorov srdca s miernym rozširovaním ciev cez dráhu L-arginín a oxid dusnatý. V Spojenom kráľovstve je registrovaný od roku 1999 ako Nebilet a v USA od roku 2007 ako Bystolic; dnes sa predáva aj ako generikum.
Lieči hypertenziu a v Spojenom kráľovstve aj stabilné mierne až stredne ťažké chronické srdcové zlyhanie u ľudí od 70 rokov, pridané k štandardnej liečbe.
02Mechanizmus účinku
Betablokujúci účinok pochádza z d-nebivololu, ktorého afinita k β-receptorom je viac ako 1000-krát vyššia než afinita l-nebivololu. U väčšiny ľudí, ktorí sú rýchlymi metabolizérmi enzýmu CYP2D6, blokuje nebivolol pri dávkach do 10 mg prednostne β1-receptory; u pomalých metabolizérov a pri vyšších dávkach blokuje β1 aj β2. Nemá vnútornú sympatikomimetickú ani membránovo stabilizujúcu aktivitu a v klinických dávkach neblokuje α1-receptory.
Druhý účinok je uvoľňovanie oxidu dusnatého. Keď ho 8 dospelým mužom podávali do ramennej tepny, zvýšil prietok krvi predlaktím o 91 %, kým rovnaká molárna dávka atenololu nie; inhibítor NO-syntázy L-NMMA tento účinok tlmil o 65 % a L-arginín tento útlm zrušil. V endotelových bunkách a v ľudských aj hlodavčích koronárnych mikrotepnách ex vivo pôsobí nebivolol ako agonista endotelových β3-receptorov, ktoré spúšťajú tvorbu NO; mikrotepny myší bez β3-receptora sa po ňom neuvoľnili.
Nebivolol tak znižuje srdcovú frekvenciu a krvný tlak v pokoji aj pri záťaži, a keďže znižuje cievny odpor a zvyšuje tepový objem, pokles srdcového výdaja je obmedzený. U pacientov s hypertenziou zosilňuje cievnu odpoveď na acetylcholín sprostredkovanú oxidom dusnatým, ktorá je pri poruche funkcie endotelu oslabená.
Nebivolol sa po užití ústami rýchlo vstrebe, maximum v krvi dosiahne za 1,5–4 hodiny a jedlo naň nemá vplyv; na bielkoviny plazmy sa viaže asi z 98 %. Odbúrava sa glukuronidáciou a cez CYP2D6, aj na účinné hydroxymetabolity. Biologická dostupnosť je u rýchlych metabolizérov asi 12 % a u pomalých takmer úplná; ak sa k nezmenenému nebivololu pripočítajú účinné metabolity, maximálne koncentrácie sa medzi nimi líšia len 1,3–1,4-násobne. Klinický účinok aj bezpečnosť sú u pomalých metabolizérov podobné a americký registračný text dávku podľa genotypu neupravuje; britský ju odporúča prispôsobiť individuálne, pomalým metabolizérom môže stačiť nižšia dávka. Polčas enantiomérov je u rýchlych metabolizérov asi 10 hodín, polčas hydroxymetabolitov asi 24 hodín.
03Účinky
Nebivolol znižuje tlak už pri dávke 5 mg denne. V troch 12-týždňových placebom kontrolovaných štúdiách s 2016 pacientmi s miernou až stredne ťažkou hypertenziou ho znížil oproti placebu pri 5 mg o 2,6–8,1/3,2–5,5 mm Hg a pri 20–40 mg o 6,3–11,7/4,5–8,3 mm Hg; účinok nastúpil do dvoch týždňov a pretrval celý 24-hodinový interval. V ďalšej štúdii so 669 pacientmi znížil nebivolol 5–20 mg tlak aj pri pridaní k inhibítorom ACE, sartanom alebo tiazidovým diuretikám.
V metaanalýze 12 randomizovaných štúdií dosiahol nebivolol 5 mg odpoveď na liečbu častejšie než inhibítory ACE (pomer šancí 1,92) a všetky porovnávané antihypertenzíva spolu (1,41) a cieľový tlak častejšie než losartan (1,98) a blokátory kalciových kanálov (1,44). Nežiaduce účinky mal rovnako často ako placebo a menej často než losartan, iné betablokátory a nifedipín.
V štúdii SENIORS s 2128 pacientmi od 70 rokov so srdcovým zlyhaním znížil nebivolol, postupne zvyšovaný z 1,25 na 10 mg denne, počas priemerne 21 mesiacov výskyt úmrtia z akejkoľvek príčiny alebo hospitalizácie z kardiovaskulárnych príčin z 35,3 na 31,1 %. Účinok nezávisel od veku, pohlavia ani ejekčnej frakcie a náhlych úmrtí bolo 4,1 oproti 6,6 % pri placebe.
Na rozdiel od metoprololu nezhoršuje citlivosť na inzulín. V randomizovanej štúdii so 46 ľuďmi s metabolickým syndrómom znížili nebivolol 5 mg a metoprolol 100 mg denne za 12 týždňov rovnako tlak aj srdcovú frekvenciu, citlivosť na inzulín však znížil len metoprolol, ktorý zároveň zvýšil inhibítor aktivátora plazminogénu a ukazovatele oxidačného stresu. U diabetikov neovplyvňuje glykémiu.
Erektilnú funkciu chráni lepšie než metoprolol. V dvojito zaslepenej skríženej štúdii s mužmi vo veku 40–55 rokov s hypertenziou znížil metoprolol skóre erektilnej funkcie IIEF v prvých 8 týždňoch o 0,92 bodu, nebivolol 5 mg nie a navyše zlepšil ďalšie ukazovatele sexuálnej aktivity. V skríženej štúdii z roku 2022 s mužmi s hypertenziou znížil metoprolol skóre IIEF-5 pri psychogénnej, arteriálnej aj venóznej poruche erekcie, nebivolol nie; u mužov bez poruchy erekcie ho znížili oba lieky, metoprolol viac, a len pri nebivolole stúpol oxid dusnatý v plazme. Z 29 mužov s poruchou erekcie pri inom betablokátore sa po prechode na nebivolol na 3 mesiace erekcia zlepšila u 20 (69 %) a u 11 sa upravila do normy.
U zdravých dobrovoľníkov nebivolol významne neznižuje maximálnu telesnú výkonnosť ani vytrvalosť. V randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii so zdravými mužmi neovplyvnilo šesť týždňov užívania 10 mg denne kortizol po stimulácii ACTH, luteinizačný hormón ani celkový testosterón.
04Dávkovanie
Nebivolol je liek viazaný na lekársky predpis. Užíva sa ústami raz denne, najlepšie v rovnakom čase, s jedlom alebo bez neho; účinok na tlak sa prejaví za 1–2 týždne a niekedy až za 4 týždne. Pri srdcovom zlyhaní sa dávka zvyšuje postupne pod lekárskym dohľadom a liečba sa nevysadzuje náhle: dávka sa znižuje na polovicu každý týždeň, pri ischemickej chorobe srdca počas 1–2 týždňov.
Registrované dávkovanie
USA · FDA
Bystolic a generiká, tablety 2,5, 5, 10 a 20 mg · hypertenzia, samostatne alebo s inými antihypertenzívami
5 mg raz denne na začiatku, najviac 40 mg denne
- Podanie
- perorálne, s jedlom alebo bez neho
- Načasovanie
- raz denne; zvyšovanie dávky v odstupe 2 týždňov
Pri ťažkej poruche funkcie obličiek a pri stredne ťažkej poruche funkcie pečene sa začína 2,5 mg denne; pri ťažkej poruche funkcie pečene je kontraindikovaný.
Spojené kráľovstvo · MHRA
Nebilet, tablety 5 mg · esenciálna hypertenzia
5 mg raz denne
- Podanie
- perorálne, s jedlom alebo bez neho
- Načasovanie
- raz denne, najlepšie v rovnakom čase
Nad 65 rokov a pri poruche funkcie obličiek sa začína 2,5 mg denne. Ďalší pokles tlaku sa zistil pri kombinácii s hydrochlorotiazidom 12,5–25 mg.
Zdroj Nebilet — SPC (UK) ↗
Spojené kráľovstvo · MHRA
Nebilet, tablety 5 mg · stabilné mierne až stredne ťažké chronické srdcové zlyhanie u ľudí od 70 rokov, pridané k štandardnej liečbe
1,25 mg denne na začiatku, postupne 2,5, 5 a 10 mg; najviac 10 mg denne
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- raz denne; každé zvýšenie po 1–2 týždňoch a pod dohľadom lekára aspoň 2 hodiny
- Trvanie
- spravidla dlhodobo
Zdroje Nebilet — SPC (UK) ↗ · SENIORS 2005 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Ako ostatné betablokátory je nebivolol kontraindikovaný pri výraznej bradykardii (v UK pod 60 úderov za minútu pred liečbou), atrioventrikulárnej blokáde druhého a tretieho stupňa bez kardiostimulátora, syndróme chorého sínusu, kardiogénnom šoku a dekompenzovanom srdcovom zlyhaní, v USA aj pri ťažkej poruche funkcie pečene. Britský registračný text k nim pridáva akúkoľvek poruchu funkcie pečene, hypotenziu so systolickým tlakom pod 90 mm Hg, bronchiálnu astmu alebo bronchospazmus v anamnéze, neliečený feochromocytóm, metabolickú acidózu a ťažké poruchy periférneho prekrvenia.
Náhle vysadenie betablokátora môže u ľudí s ischemickou chorobou srdca zhoršiť angínu pektoris a vyvolať infarkt alebo komorové arytmie, preto sa dávka znižuje postupne počas 1–2 týždňov. Betablokátory môžu zakryť varovné príznaky hypoglykémie, najmä zrýchlený tep, a s derivátmi sulfonylurey zvyšujú riziko ťažkej hypoglykémie; podobne zakrývajú tachykardiu pri hypertyreóze. Pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc, psoriáze a ťažších alergiách sa používajú opatrne.
V placebom kontrolovaných štúdiách pri hypertenzii ukončilo liečbu pre nežiaduce účinky 2,8 % pacientov oproti 2,2 % pri placebe; najčastejšie boli bolesti hlavy (9 % pri 5 mg oproti 6 % pri placebe), únava (5 % pri 20–40 mg oproti 1 %), závraty a nevoľnosť. V štúdii SENIORS mali starší pacienti so srdcovým zlyhaním bradykardiu a závraty asi v 11 % oproti 2 a 7 % pri placebe. V laboratórnych výsledkoch pribudli urea, kyselina močová a triglyceridy a mierne klesol HDL cholesterol a počet krvných doštičiek.
Inhibítory CYP2D6 zvyšujú hladinu nebivololu: fluoxetín 20 mg denne počas 21 dní zvýšil expozíciu d-nebivololu osemnásobne a jeho maximálnu koncentráciu trojnásobne. S verapamilom, diltiazemom a antiarytmikami triedy I sa nebivolol nekombinuje pre útlm vodivosti a sťahov srdca, nepoužíva sa s inými betablokátormi a pri kombinácii s klonidínom sa pred postupným vysadzovaním klonidínu najprv na niekoľko dní vysadí nebivolol.
Betablokátory znižujú prekrvenie placenty a u novorodenca môžu vyvolať hypoglykémiu a bradykardiu, preto sa nebivolol v tehotenstve používa len pri jasnej potrebe a počas dojčenia sa neužíva. V dvojročnej štúdii na myšiach vyvolal nebivolol v dávke 40 mg/kg denne, päťnásobku najvyššej dávky pre človeka, hyperpláziu a adenómy Leydigových buniek semenníkov; súbežný dihydrotestosterón znížil LH a nálezu zabránil, čo zodpovedá nepriamemu účinku cez LH, ktorý registračný text nepovažuje za klinicky významný u človeka. U potkanov sa v 24-mesačnej štúdii pri dávkach do 40 mg/kg denne nádory neobjavili. Spermatogenézu ovplyvnil u potkanov a myší pri dávkach od 40 mg/kg denne (10- a 5-násobok najvyššej dávky pre človeka); u potkanov sa počas štvortýždňového zotavenia neupravila, u myší sa upravila čiastočne.
Betablokátory vrátane nebivololu sú na zozname WADA v skupine P1: v súťaži sú zakázané v lukostreľbe, automobilovom športe, biliarde, šípkach, golfe, minigolfe, streľbe a podvodných športoch a v lukostreľbe, streľbe a podvodných športoch aj mimo súťaže.
06Ako zapadá do celku
Nebivolol stojí medzi betablokátormi osobitne: blokuje β1-receptory srdca podobne ako metoprolol, no navyše uvoľňuje oxid dusnatý. V priamych porovnaniach s metoprololom pri rovnakom poklese tlaku nezhoršil citlivosť na inzulín ani erektilnú funkciu, ktoré metoprolol zhoršil.
S liekmi ostatných skupín sa dopĺňa: v štúdii so 669 pacientmi znížil nebivolol 5–20 mg tlak aj u ľudí, ktorí už užívali jeden alebo dva lieky zo skupín inhibítorov ACE, sartanov a tiazidových diuretík. So sildenafilom, ďalším liekom pôsobiacim cez dráhu oxidu dusnatého, sa ich účinky na tlak a pulz približne sčítali.
Štúdie a zdroje
- BYSTOLIC (nebivolol) tablets, for oral use — US prescribing information (Allergan) ↗DailyMed SPL effective 1 August 2024 (initial US approval 2007): hypertension 5 mg once daily, increased at 2-week intervals up to 40 mg; severe renal or moderate hepatic impairment start 2.5 mg; contraindications (severe bradycardia, heart block >1st degree, cardiogenic shock, decompensated failure, sick sinus, Child-Pugh >B); abrupt cessation, hypoglycaemia and thyrotoxicosis masking, CYP2D6 inhibitors; AE table (headache 9% at 5 mg vs 6%, fatigue 5% at 20–40 mg vs 1%), discontinuation 2.8% vs 2.2%; laboratory changes (BUN, uric acid, triglycerides up; HDL and platelets down); fluoxetine d-nebivolol AUC 8-fold, Cmax 3-fold; sildenafil additive vital-sign effects; β1-preferential at ≤10 mg in extensive metabolizers, β1 and β2 in poor metabolizers and at higher doses; d-nebivolol affinity >1,000-fold l-nebivolol; d-nebivolol effective T½ ~12 h (EM) and 19 h (PM); Tmax 1.5–4 h; protein binding 98%; mouse Leydig-cell hyperplasia/adenomas at 40 mg/kg/day prevented by DHT (LH-mediated), no tumours in rats up to 40 mg/kg/day; 6 weeks of 10 mg did not change cortisol, LH or total testosterone in healthy men; three monotherapy RCTs (2,016 patients) and add-on Study 4 (669 patients) placebo-subtracted BP tables.
- Nebilet 5 mg Tablets — Summary of Product Characteristics (Menarini, emc) ↗UK SmPC, revision 19 March 2026 (first authorisation 4 January 1999): essential hypertension 5 mg daily (start 2.5 mg over 65 years and in renal insufficiency; additive effect with hydrochlorothiazide 12.5–25 mg); stable mild–moderate chronic heart failure in patients ≥70 years, titration 1.25–2.5–5–10 mg at 1–2-week intervals under ≥2 h supervision, maximum 10 mg; gradual withdrawal; contraindications incl. liver impairment, asthma/bronchospasm, HR <60, SBP <90, metabolic acidosis; does not affect glucose in diabetics; SENIORS adverse reactions (bradycardia and dizziness ~11% vs 2% and 7%); racemate pharmacology (d-enantiomer β1 antagonism, L-arginine/NO vasodilation, NO-mediated ACh response in hypertensives); SENIORS sudden death 4.1% vs 6.6%; no significant effect on maximal exercise capacity or endurance in healthy volunteers; no detrimental effect on erectile function; PK (bioavailability 12% in fast vs almost complete in slow metabolisers, active-moiety Cmax difference 1.3–1.4-fold, enantiomer T½ ~10 h, hydroxy metabolites ~24 h).
- Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). ↗RCT, 2,128 patients ≥70 years with heart failure, nebivolol titrated from 1.25 to 10 mg once daily (mean maintenance 7.7 mg) or placebo, mean 21 months: death or CV hospital admission 31.1% vs 35.3% (HR 0.86); no influence of age, sex or ejection fraction.
- Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/NO-dependent mechanism. ↗Brachial-artery infusion in 8 adult men (MeSH: Humans, Adult, Male): nebivolol 354 µg/min raised forearm blood flow by 91% while equimolar atenolol had no significant effect; L-NMMA inhibited the response by 65% and L-arginine reversed the inhibition; both enantiomers vasodilated similarly.
- Endothelial beta3-adrenoreceptors mediate nitric oxide-dependent vasorelaxation of coronary microvessels in response to the third-generation beta-blocker nebivolol. ↗Rodent and human coronary resistance microarteries ex vivo, mouse aortic rings and cultured endothelial cells: nebivolol relaxed microarteries through endothelial β3-adrenoreceptors and NO synthase, failed to relax microarteries of β3-deficient mice and raised endothelial NO release by 200%.
- Efficacy and tolerability of nebivolol compared with other antihypertensive drugs: a meta-analysis. ↗Meta-analysis of 12 RCTs of nebivolol 5 mg once daily: response rates higher than ACE inhibitors (OR 1.92) and all antihypertensives combined (OR 1.41); target BP more often than losartan (OR 1.98) and calcium antagonists (OR 1.44); adverse events similar to placebo and lower than losartan (OR 0.52), other beta-blockers (OR 0.56) and nifedipine (OR 0.49).
- Differential effects of nebivolol and metoprolol on insulin sensitivity and plasminogen activator inhibitor in the metabolic syndrome. ↗Randomized 12-week comparison in 46 subjects with metabolic syndrome, nebivolol 5 mg/day vs metoprolol 100 mg/day: equal falls in blood pressure and heart rate; metoprolol decreased insulin sensitivity and raised PAI-1 and F2-isoprostanes, nebivolol did not.
- Nitric oxide, erectile dysfunction and beta-blocker treatment (MR NOED study): benefit of nebivolol versus metoprolol in hypertensive men. ↗Double-blind randomized crossover study, hypertensive men aged 40–55 without sexual dysfunction, nebivolol 5 mg and metoprolol succinate 95 mg for 12 weeks each: similar BP lowering; metoprolol decreased the IIEF erectile function subscore by 0.92 in the first 8 weeks, nebivolol did not and improved secondary sexual activity scores and other IIEF subscores.
- Nebivolol protects erectile functions compared to Metoprolol in hypertensive men with atherogenic, venogenic, psychogenic erectile dysfunction: A prospective, randomized, cross-over, clinical trial. ↗Prospective randomized crossover trial in hypertensive married men, one month each of nebivolol and metoprolol: equal BP lowering; metoprolol lowered IIEF-5 in psychogenic, arteriogenic and venous ED, nebivolol did not; plasma NO rose only with nebivolol and correlated with IIEF-5.
- Beneficial effects of switching from beta-blockers to nebivolol on the erectile function of hypertensive patients. ↗44 hypertensive men aged 31–65 on atenolol, metoprolol or bisoprolol for >6 months, 29 with ED, switched to an equipotent nebivolol dose for 3 months: blood pressure unchanged; erectile function improved in 20 of 29 (69%) and normalized in 11.
- World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026 ↗P1 beta-blockers (nebivolol named), specified substances, prohibited in competition in archery, automobile, billiards, darts, golf, mini-golf, shooting and underwater sports, and also out of competition in archery, shooting and underwater sports; in force from 1 January 2026.