Huperzine A

01Čo je to

Huperzín A je seskviterpénový alkaloid z čínskeho plavúňa Huperzia serrata, ktorý sa v čínskej medicíne po stáročia používal pri opuchoch, horúčke a poruchách krvi. Izolovali ho v Zhejiangskej akadémii lekárskych vied a v Šanghajskom inštitúte materia medica a v 80. rokoch ho čínski vedci opísali ako silný, selektívny a reverzibilný inhibítor acetylcholínesterázy.

V Číne je schválený ako liek na Alzheimerovu chorobu a predáva sa pod viacerými obchodnými názvami vrátane Shuangyipingu; podával sa aj pri myasténii gravis a v randomizovaných štúdiách sa skúšala aj jeho injekčná forma. V USA sa predáva ako doplnok výživy a pridáva sa aj do predtréningových doplnkov.

Patrí k inhibítorom cholínesterázy ako donepezil či rivastigmín; v porovnaní s takrínom, donepezilom a rivastigmínom lepšie preniká cez hematoencefalickú bariéru, má vyššiu perorálnu biologickú dostupnosť a jeho inhibícia acetylcholínesterázy trvá dlhšie.

02Mechanizmus účinku

Huperzín A sa viaže na acetylcholínesterázu lineárne kompetitívne a reverzibilne a v porovnaní s butyrylcholínesterázou ju inhibuje selektívne; brzdí tak rozklad acetylcholínu v synapsiách. U zdravých starších dobrovoľníkov, ktorí dostávali stúpajúce dávky až do 200 µg po štyroch týždňoch, inhiboval acetylcholínesterázu v erytrocytoch o viac než 50 %.

V bunkových modeloch chráni neuróny pred peroxidom vodíka, β-amyloidom, glutamátom, ischémiou a staurosporínom: tlmí oxidačný stres, mení expresiu apoptotických bielkovín Bcl-2, Bax, p53 a kaspázy 3, chráni mitochondrie, zvyšuje expresiu nervového rastového faktora a jeho receptorov a ovplyvňuje spracovanie amyloidového prekurzorového proteínu. K neuroprotekcii prispieva aj antagonizmus receptorov NMDA a draslíkových prúdov.

Mladým dospelým opiciam zvrátil huperzín A v dávkach 0,01–⁠0,1 mg/kg intramuskulárne poruchu priestorovej pracovnej pamäti po skopolamíne a štyrom starým opiciam zlepšil v dávkach 0,001–⁠0,01 mg/kg presnosť voľby z 20,5 na 25,2 z 30 pokusov; účinok jednej injekcie trval u opíc asi 24 hodín.

U zdravých čínskych mužov dosiahol po jednorazovej dávke maximálnu plazmatickú koncentráciu 1,55 ng/ml a jeho polčas bol asi 12 hodín. V ľudských pečeňových mikrozómoch sa nemetabolizoval a izoenzýmy cytochrómu P450 takmer neinhiboval; u 14 starších ľudí sa po 0,1 mg ústami vylúčilo do 48 hodín močom nezmenených 35 ± 9 % dávky. U starších ľudí jeho klírens s vekom klesá.

03Účinky

V Cochranovom prehľade šiestich randomizovaných štúdií so 454 pacientmi s Alzheimerovou chorobou zlepšil huperzín A oproti placebu skóre MMSE v priemere o 2,81 bodu, skóre ADAS-Cog po 6 a 12 týždňoch, celkové klinické hodnotenie, poruchy správania a denné činnosti. Metaanalýza 20 randomizovaných štúdií s 1823 pacientmi, z ktorých 19 prebehlo v Číne, potvrdila pri dávkach 0,2–⁠0,8 mg denne zlepšenie skóre MMSE po 8, 12 a 16 týždňoch aj denných činností.

V čínskej multicentrickej dvojito zaslepenej štúdii so 103 pacientmi s Alzheimerovou chorobou zlepšil huperzín A v dávke 0,2 mg dvakrát denne počas ôsmich týždňov pamäť, kognitívne funkcie a správanie u 58 % pacientov oproti 36 % pri placebe. V americkej štúdii fázy 2 s 210 pacientmi s miernou až stredne ťažkou Alzheimerovou chorobou nezmenila dávka 200 µg dvakrát denne skóre ADAS-Cog po 16 týždňoch. V sekundárnej analýze tej istej štúdie zlepšila dávka 400 µg dvakrát denne skóre ADAS-Cog po 11 týždňoch o 2,27 bodu, kým pri placebe sa zhoršilo o 0,29 bodu.

V dvojito zaslepenej štúdii s 34 pármi dospievajúcich žiakov so sťažnosťami na pamäť zvýšil huperzín A v dávke 100 µg dvakrát denne počas štyroch týždňov pamäťový kvocient na 115 oproti 104 pri placebe a zlepšil aj ich výsledky z čínskeho jazyka. V randomizovanej štúdii so 127 pacientmi po neurochirurgickej operácii v celkovej anestézii mali pacienti s huperzínom A podaným intramuskulárne počas prvých 96 hodín menší pokles skóre MMSE než pacienti bez neho.

V čínskej štúdii s 56 pacientmi s multiinfarktovou alebo senilnou demenciou a so 104 ľuďmi so senilnými a presenilnými poruchami pamäti zlepšil huperzín A podaný intramuskulárne v dávkach 0,05 mg a 0,03 mg dvakrát denne pamäť meranú Wechslerovou škálou oproti fyziologickému roztoku. U 15 trénovaných dospelých nezmenila jednorazová dávka 200 µg ústami kognitívne funkcie ani výkon pri záťaži a subjektívnu náročnosť cvičenia hodnotili vyššie než s placebom.

04Dávkovanie

V randomizovaných štúdiách pri Alzheimerovej chorobe sa huperzín A podával ústami v dávkach 0,2–⁠0,8 mg denne, priemerne 0,37 mg denne, počas 8–⁠36 týždňov. V čínskej štúdii so 60 pacientmi mali kapsuly aj tablety s 50 µg huperzínu A pri rovnakej dávke rovnakú účinnosť a bezpečnosť.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Ako inhibítor acetylcholínesterázy zvyšuje huperzín A cholínergný tonus aj mimo mozgu, odkiaľ pochádza väčšina jeho nežiaducich účinkov. V 12 z 20 randomizovaných štúdií pri Alzheimerovej chorobe, ktoré ich podrobne opísali, išlo o mierne účinky: nevoľnosť, nechutenstvo, závrat, vracanie, zápchu, nespavosť, excitabilitu, smäd, potenie, spomalenie srdcovej frekvencie, bolesť brucha, ospalosť, hnačku a opuchy. Ich výskyt sa od kontrolných skupín nelíšil a žiadna z týchto štúdií neopísala závažný nežiaduci účinok súvisiaci s huperzínom A.

V americkej štúdii fázy 2 sa huperzín A dobre znášal v dávkach do 400 µg dvakrát denne počas 24 týždňov aj u pacientov, ktorí nezniesli iné inhibítory cholínesterázy. U ľudí s kokaínovou závislosťou sa dávky 0,4 a 0,8 mg znášali dobre a farmakokinetiku kokaínu nezmenili; u zdravých čínskych mužov sa po jednorazovej dávke nežiaduce účinky neobjavili.

V analýze 22 doplnkov výživy predávaných v USA s huperzínom A na etikete sa namerané množstvo pohybovalo od nekvantifikovateľného po 267,1 µg v porcii a len dva výrobky sa od deklarovaného obsahu odchyľovali o menej než 10 %. Deväť výrobkov (41 %) uvádzalo zložky, ktoré nespĺňajú požiadavky FDA na zložky doplnkov výživy, a v niektorých sa našli nedeklarované stimulanciá, napríklad 1,3- a 1,5-dimetylhexylamín, higenamín a halostachín, ako aj vinpocetín a noopept.

06Ako zapadá do celku

Huperzín A pôsobí ako donepezil a rivastigmín: brzdí rozklad acetylcholínu acetylcholínesterázou. V porovnaní s takrínom, donepezilom a rivastigmínom lepšie preniká do mozgu, má vyššiu perorálnu biologickú dostupnosť a dlhšie trvajúcu inhibíciu enzýmu a nevyvoláva poškodenie pečene, pre ktoré sa obmedzilo použitie takrínu.

Rovnako ako pyridostigmín reverzibilne obsadzuje acetylcholínesterázu, ktorú tak chráni pred ireverzibilnou väzbou organofosfátov; u zdravých dobrovoľníkov obsadil v erytrocytoch viac acetylcholínesterázy než jednorazová dávka 30 mg pyridostigmínu.

Súvisiace látky

Alpha-GPC Citicoline Piracetam Aniracetam Noopept Semax