01Čo je to
Sunifiram (DM-235) je 1-(4-benzoylpiperazín-1-yl)propán-1-ón, molekula štruktúrne odvodená od piracetamu. Vznikol vo Florencii v skupine Fulvia Gualtieriho zjednodušením bicyklickej molekuly unifiramu (DM-232) na otvorený piperazínový derivát. V testoch pamäti je mimoriadne účinný: antiamnestické pôsobenie dosahuje v dávkach okolo tisíckrát nižších než najaktívnejšie látky piracetamového typu.
V receptorových väzbových štúdiách nemá afinitu k hlavným centrálnym receptorom ani kanálom, a jeho účinok sa pripisuje modulácii glutamátového prenosu: v rezoch hipokampu pôsobí cez glycínové miesto NMDA receptora a zapája AMPA receptory, pričom zvyšuje uvoľňovanie acetylcholínu z mozgovej kôry potkana. Klinické skúšanie sunifiram nikdy nedosiahol; jeho pôvodný autor opisuje, že molekuly neboli chránené patentom a asi dvanásť rokov po ich zverejnení ich začali ponúkať desiatky internetových stránok ako látky zlepšujúce kogníciu.
02Mechanizmus účinku
Sunifiram nepôsobí cez klasické receptorové väzby. V štandardných väzbových štúdiách nemá afinitu k najdôležitejším centrálnym receptorom ani iónovým kanálom, zato dokáže zabrániť amnézii vyvolanej zásahom do niekoľkých rôznych prenosových systémov. V kynurenátovom teste na rezoch hipokampu potkana zrušili sunifiram aj unifiram blokádu NMDA receptorov kyselinou kynurenovou a obnovili NMDA sprostredkované uvoľňovanie noradrenalínu; antagonista AMPA receptorov NBQX tento efekt odstránil. Unifiram pritom zvyšoval amplitúdu excitačných postsynaptických potenciálov v rezoch hipokampu potkana s EC50 približne 27 nM a obe molekuly zvyšujú uvoľňovanie acetylcholínu z mozgovej kôry potkana.
Podrobnejší obraz dala elektrofyziológia na rezoch hipokampu myši. Sunifiram v koncentráciách 10–100 nM zosilnil v rezoch hipokampu dlhodobú potenciáciu v oblasti CA1, pričom závislosť od koncentrácie mala tvar zvona s maximom pri 10 nM. Zosilnenie potenciácie zrušila v rezoch hipokampu kyselina 7-chlór-kynurenová, antagonista glycínového miesta NMDA receptora, kým ifenprodil blokujúci polyamínové miesto ho nezrušil; po pôsobení vysokej koncentrácie glycínu (300 µM) už sunifiram potenciáciu nezvýšil. Látka teda stimuluje práve glycínové miesto NMDA receptora.
Nasledujúca kaskáda prebieha cez kinázy. Zosilnenie potenciácie bolo spojené s vyššou fosforyláciou AMPA receptorov cez kinázu CaMKII a vyššou fosforyláciou NMDA receptorov cez proteínkinázu Cα. V tých istých rezoch hipokampu zvyšoval sunifiram v koncentráciách 1–1000 nM sklon poľových excitačných postsynaptických potenciálov úmerne koncentrácii a aktivity PKCα a kinázy Src rástli s rovnakou zvonovitou závislosťou, s maximom pri 10 nM; inhibítor kináz Src rodiny PP2 zosilnenie potenciácie výrazne tlmil.
03Účinky
V teste pasívneho vyhýbania u myší zabránil sunifiram amnézii vyvolanej skopolamínom (1,5 mg/kg intraperitoneálne) po podaní 0,001–0,1 mg/kg intraperitoneálne alebo 0,01–0,1 mg/kg ústami. Rovnako zabránil amnézii, ktorú u myší vyvolali mekamylamín (20 mg/kg), baklofén (2 mg/kg) a klonidín (0,125 mg/kg), teda zásahy do nikotínového, GABA-B a adrenergného prenosu. U týchto myší bol jeho účinok porovnateľný s piracetamom v dávke 30–100 mg/kg, aniracetamom 100 mg/kg a rolipramom 30 mg/kg, čo znamená približne tisícnásobne vyššiu účinnosť než najaktívnejšie látky piracetamového typu.
V Morrisovom vodnom labyrinte u potkanov zablokoval skopolamín (0,8 mg/kg intraperitoneálne) skracovanie času potrebného na nájdenie plošiny v učení aj v opakovanom testovaní. Sunifiram v dávke 0,1 mg/kg intraperitoneálne, podaný 20 minút pred každým denným tréningom, tomuto zhoršeniu pamäti u potkanov zabránil. V dávke 1 mg/kg skrátil u myší trvanie hypnózy vyvolanej pentobarbitalom bez toho, aby menil čas do jej nastúpenia.
U myší s odstránenými čuchovými bulbami, teda v modeli s poruchou pamäti závislou od hipokampu a s depresívnym správaním, zlepšilo podávanie 0,01–1,0 mg/kg ústami raz denne počas 7–12 dní priestorovú pamäť v Y-labyrinte aj krátkodobú pamäť v teste rozpoznávania nového predmetu a obnovilo poškodenú dlhodobú potenciáciu v hipokampe. Zároveň obnovilo autofosforyláciu CaMKIIα a fosforyláciu GluR1 v oblasti CA1 na úroveň zdravých myší a rovnako aj autofosforyláciu PKCα a fosforyláciu NR1. Antagonista glycínového miesta gavestinel (10 mg/kg intraperitoneálne) tieto účinky zrušil; depresívne správanie v teste závesu za chvost sa u týchto myší nezmenilo.
04Dávkovanie
Sunifiram nie je registrovaný liek a klinické skúšanie nemá. Nižšie sú dávky zo zvieracích prác, uvedené v mg/kg spolu s druhom, bez prepočtu na človeka.
Jednotky
- mg/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti zvieraťa v štúdii
Skúmané dávky
Myši, test pasívneho vyhýbania
amnézia vyvolaná skopolamínom, mekamylamínom, baklofénom alebo klonidínom
0,01–0,1 mg/kg
- Podanie
- perorálne
Pri podaní do pobrušnice bol účinný už od 0,001 mg/kg.
Zdroj Ghelardini a kol. 2002 ↗
Myši s odstránenými čuchovými bulbami
priestorová a krátkodobá pamäť, hipokampálna potenciácia
0,01–1,0 mg/kg denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 7–12 dní
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
U ľudí sa sunifiram neskúmal: podľa prehľadu modulátorov AMPA receptorov z roku 2025 sa ani unifiram, ani sunifiram do klinického skúšania nedostali a publikované údaje pochádzajú z myší a potkanov.
V publikovaných prácach sunifiram pri účinných dávkach nenarušoval pohybové ani exploračné funkcie: u myší v dávkach, ktoré rušili amnéziu, nezhoršil koordináciu pohybov v teste rotujúceho valca a nezmenil spontánnu pohybovú ani prieskumnú aktivitu v testoch Animex a hole board. Samostatná bezpečnostná ani farmakokinetická štúdia sunifiramu zverejnená nebola.
Mechanizmus sám určuje hranice: závislosť účinku od koncentrácie má v rezoch hipokampu myši tvar zvona s maximom pri 10 nM, takže vyššie koncentrácie zosilnenie potenciácie nezvyšujú. Keďže molekula pôsobí na glycínovom mieste NMDA receptora, jej účinok ruší antagonista tohto miesta a vysoká koncentrácia glycínu, čo ukazuje, že závisí od stavu glutamátového systému.
Prehľad modulátorov AMPA a kainátových receptorov z roku 2025 pripomína, že unifiram ani sunifiram neprešli klinickým skúšaním a objavili sa na neregulovanom trhu, takže ich dlhodobý bezpečnostný profil nie je opísaný; v prehľade nootropík z toho istého roku sa unifiram, sunifiram a sapunifiram uvádzajú ako látky diskutované na internete ako „smart drugs“.
06Ako zapadá do celku
Sunifiram vznikol zjednodušením unifiramu (DM-232) a obe molekuly majú spoločný profil: nemajú afinitu k hlavným centrálnym receptorom, zvyšujú uvoľňovanie acetylcholínu z kôry potkana a ich antiamnestické pôsobenie závisí od AMPA receptorov. Unifiram je v rezoch hipokampu lepšie elektrofyziologicky opísaný, sunifiram zase v behaviorálnych testoch.
V prehľade pozitívnych modulátorov AMPA a kainátových receptorov z roku 2025 stoja sunifiram a unifiram vedľa benzotiadiazínov typu IDRA-21: tie zosilňujú AMPA prenos priamo spomalením desenzitizácie, kým sunifiram vstupuje do glutamátového systému cez glycínové miesto NMDA receptora a AMPA zložka nasleduje. Nooglutyl má na AMPA receptore priamo doložené vlastné väzbové miesto, takže všetky tri predstavujú tri rôzne vstupy do tej istej synaptickej kaskády.
Štúdie a zdroje
- DM235 (sunifiram): a novel nootropic with potential as a cognitive enhancer. ↗Mice in the passive avoidance test: DM235 prevented scopolamine-induced amnesia (1.5 mg/kg i.p.) at 0.001-0.1 mg/kg intraperitoneally or 0.01-0.1 mg/kg orally, and also amnesia from mecamylamine 20 mg/kg, baclofen 2 mg/kg and clonidine 0.125 mg/kg; comparable to piracetam 30-100 mg/kg, aniracetam 100 mg/kg and rolipram 30 mg/kg, about 1000 times more potent than the most active piracetam-like compounds. Rats in the Morris water maze: 0.1 mg/kg i.p. 20 min before each daily acquisition session prevented the scopolamine-induced impairment (0.8 mg/kg i.p.). At 1 mg/kg it shortened pentobarbitone-induced hypnosis in mice without changing its induction time, and at the highest effective doses it did not impair rota-rod performance or change spontaneous motility and inspection activity (Animex, hole board).
- AMPA-receptor activation is involved in the antiamnesic effect of DM 232 (unifiram) and DM 235 (sunifiram). ↗Mice and rat hippocampal slices: both compounds at 0.1 mg/kg i.p. reversed the amnesia induced by the AMPA antagonist NBQX (30 mg/kg i.p.) in the passive avoidance test without impairing rota-rod performance or hole-board activity, and both reversed kynurenic acid's antagonism of NMDA-mediated [3H]noradrenaline release in rat hippocampal slices, an effect abolished by NBQX; DM 232 increased excitatory synaptic transmission in the rat hippocampus in a concentration-dependent way.
- Pharmacological characterization of DM232 (unifiram) and DM235 (sunifiram), new potent cognition enhancers. ↗Review of both compounds: four orders of magnitude more potent than piracetam, no affinity in binding studies for the most important central receptors or channels, prevention of amnesia induced by several neurotransmission systems, increased acetylcholine release from rat cerebral cortex, increased fEPSP amplitude in rat hippocampal slices for unifiram and a role for AMPA receptors in the cognition-enhancing properties of both.
- Novel nootropic drug sunifiram enhances hippocampal synaptic efficacy via glycine-binding site of N-methyl-D-aspartate receptor. ↗Mouse hippocampal slices: sunifiram at 10-100 nM enhanced NMDAR-dependent long-term potentiation in CA1 with a bell-shaped dose-response peaking at 10 nM, blocked by 7-chloro-kynurenic acid but not by ifenprodil and abolished after pretreatment with 300 µM glycine; fEPSP slope rose with concentration over 1-1000 nM, AMPA receptor phosphorylation increased through CaMKII and NMDA receptor phosphorylation through PKCα, PKCα (Ser-657) and Src (Tyr-416) activities followed the same bell-shaped curve, and the Src inhibitor PP2 reduced the LTP enhancement.
- Novel nootropic drug sunifiram improves cognitive deficits via CaM kinase II and protein kinase C activation in olfactory bulbectomized mice. ↗Olfactory bulbectomized mice treated once daily for 7-12 days with sunifiram 0.01-1.0 mg/kg orally from day 10 after surgery, with or without gavestinel 10 mg/kg i.p.: spatial reference memory in the Y-maze and short-term memory in novel object recognition improved, hippocampal LTP restored, CaMKIIα (Thr-286) autophosphorylation and GluR1 (Ser-831) phosphorylation in CA1 restored to control levels, PKCα (Ser-657) autophosphorylation and NR1 (Ser-896) phosphorylation improved, all blocked by gavestinel; depressive behaviour in the tail suspension task unchanged.
- Unifi nootropics from the lab to the web: a story of academic (and industrial) shortcomings. ↗The original group's account of 15 years of work on cognition enhancers that identified unifiram and sunifiram, which for various reasons were not protected by a patent; about 12 years after their disclosure in 2000 dozens of websites were offering both compounds as drugs to improve cognition in healthy individuals.
- Positive AMPA and Kainate Receptor Modulators and Their Therapeutic Potential in CNS Diseases: A Comprehensive Review. ↗Chemotypes of positive allosteric modulators of AMPA and kainate receptors: piracetam as the basis for unifiram with its condensed oxopyrrolidine and piperazine ring and for its open-ring derivative sunifiram, both reversing NBQX-induced memory deficits, unifiram enhancing AMPA-dependent currents in rat hippocampal CA1 slices with an EC50 of about 27 nM, neither compound progressing to clinical trials and both appearing on the unregulated market as smart drugs, and the benzothiadiazines diazoxide, cyclothiazide and IDRA-21 as the early representatives of that chemotype.
- Focus on Cognitive Enhancement: A Narrative Overview of Nootropics and "Smart Drug" Use and Misuse. ↗Narrative review of nootropics and smart-drug use and misuse: unifiram, sunifiram and sapunifiram are reported in web-based discussions as smart drugs, while the most commonly used substances for cognitive enhancement are methylphenidate, modafinil, amphetamines and psychedelics.
- "Brain doping" substances: prohibited or not in sports? ↗Systematic review of cognitive-enhancement substances in sport with an analysis of the Polish supplement market: sunifiram is among the ingredients with an unclear anti-doping status, and among those the authors presume to meet WADA's criteria because of similarity to 4-phenylpiracetam, which the Prohibited List covers as a stimulant in class S6.