Nooglutyl

01Čo je to

Nooglutyl je N-(5-hydroxynikotinoyl)-L-glutámová kyselina, derivát kyseliny glutámovej vyvinutý v ruskej farmakológii pod kódom ONK-⁠10. Patrí medzi ampakíny, teda látky, ktoré zosilňujú prenos cez AMPA receptory, hlavné rýchle glutamátové receptory mozgu. Už v prvých prácach z roku 1990 mal u myší a potkanov výrazný antiamnestický a antihypoxický účinok a nenarušoval orientačné správanie ani koordináciu pohybov.

Kalciová soľ tej istej kyseliny je v Rusku registrovaná ako liek Ampasse (hydroxynikotinoylglutamát kalcia), roztok na intravenózne podanie 5 mg/ml. Štátna registrácia pochádza z 25. júla 2023 (predchádzajúce osvedčenie z augusta 2020), držiteľom je TAVITA a liek je viazaný na lekársky predpis. Zaradený je medzi nootropiká a indikáciou je chronická nedostatočnosť mozgového krvného obehu. Polčas eliminácie u ľudí je podľa registračného textu okolo 4 hodín a látka sa vylučuje najmä močom.

02Mechanizmus účinku

Nooglutyl pôsobí priamo na AMPA receptory. V rádioligandovej analýze v mozgu potkana vytesňoval selektívneho agonistu AMPA receptorov s IC50 6,4 µM, teda približne desaťkrát účinnejšie než noopept; piracetam, fenotropil, meklofenoxát ani pantogam v rozsahu koncentrácií 10⁻⁴ až 10⁻¹⁰ M väzbu na glutamátové receptory nemenili. Táto práca prvýkrát priamo neurochemicky doložila vlastné väzbové miesto nooglutylu na AMPA receptore.

Modulácia sa prejaví aj na synaptickom prenose. V prežívajúcich rezoch hipokampu potkana kmeňa Wistar uľahčila kalciová soľ v koncentráciách 500 µM, 1, 2 a 10 mM prenos v spoji Schafferových kolaterál a pyramidálnych neurónov poľa CA1, s maximom pri 2 mM. V rezoch hipokampu potkana vyvolala koncentrácia 10 mM epileptiformnú aktivitu, ktorej zabránil MK-⁠801, nekompetitívny antagonista NMDA receptorového komplexu.

Farmakokinetika podľa registračného textu: hodnoty u ľudí po intravenóznom podaní sú medzi jednotlivcami veľmi rôzne, v rozsahu dávok 10–⁠50 mg je priebeh nelineárny a biologická dostupnosť po podaní do svalu dosahuje u zdravých dobrovoľníkov 1–⁠3 % intravenóznej dávky. Polčas eliminácie u človeka je asi 4 hodiny. U potkanov a králikov po bolusovom podaní klesala koncentrácia v sére dvojfázovo s polčasom 0,73 hodiny u potkanov a 2,3 hodiny u králikov; alometrická extrapolácia viedla autorov k predpokladanému polčasu 4 hodiny u človeka, čo klinické merania potvrdili.

03Účinky

V multicentrickej randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 so 124 pacientmi vo veku 50–⁠75 rokov s chronickou cievnou nedostatočnosťou mozgu dostávalo 62 pacientov 25 mg kalciovej soli intravenózne denne počas 15 dní a 62 pacientov placebo. Zlepšenie o 2 a viac bodov na škále MoCA dosiahlo 83,87 % liečených oproti 22,58 % pri placebe a liečená skupina sa štatisticky významne zlepšila vo všetkých ukazovateľoch kvality života podľa dotazníka SF-⁠36 na 31. deň. Zo štúdie nevypadol ani jeden pacient.

V randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii s placebom u 80 pacientov vo veku 50–⁠75 rokov s chronickou ischémiou mozgu pri hypertenzii alebo ateroskleróze magistrálnych artérií hlavy zlepšilo intravenózne podávanie 5, 10 alebo 25 mg denne počas 15 dní kognitívne funkcie, príznaky depresie a kvalitu spánku. V otvorenej observačnej štúdii s 50 pacientmi s miernou kognitívnou poruchou a chronickou bolesťou (priemerný vek 67 rokov) sa po 25 mg denne počas 15 dní zlepšili kognitívne funkcie u 95 % pacientov o 2 body na škálach MoCA a MMSE, s maximom na 30. deň. Intenzita bolesti klesla u 84 % pacientov o 2,3 bodu na vizuálnej analógovej škále a spotreba analgetík o 1,5 tablety denne.

Zvieracie práce zodpovedajú klinickému obrazu. U myší SAMP10 s geneticky zrýchleným starnutím zlepšil nooglutyl v dávke 20 mg/kg pohybovú aktivitu v teste otvoreného poľa, znížil úzkostné správanie v teste vyvýšeného krížového labyrintu a zlepšil vybavenie pasívneho vyhýbania. U potkanov po oklúzii strednej mozgovej tepny zmenšila dávka 10 mg/kg podaná do žily v momente oklúzie a potom dva dni intraperitoneálne ischemické ložisko z 22,51 % na 7,6 % objemu príslušnej hemisféry a výrazne zlepšila vybavenie podmieneného reflexu; mexidol v dávke 100 mg/kg zmenšil ložisko na 9,55 %.

V modeli hemoragickej mozgovej príhody u potkanov, teda posttraumatického hematómu v oblasti capsula interna, znížilo jednorazové intraperitoneálne podanie 10 a 20 mg/kg tri až štyri hodiny po operácii neurologický deficit, obnovilo koordináciu pohybov, zlepšilo vybavenie pasívneho vyhýbania a zabránilo úhynu zvierat. U hlodavcov pôsobila kalciová soľ v dávke 30 mg/kg antidepresívne v teste núteného plávania a v dávke 0,1 mg/kg najvýraznejšie zmiernila príznaky parkinsonského syndrómu vyvolaného MPTP u myší C57Bl/6 aj haloperidolovú katalepsiu u potkanov.

04Dávkovanie

Registrovaný liek je intravenózny roztok kalciovej soli s obsahom 5 mg v 1 ml, v ampulkách po 1, 2 a 5 ml. Registračný text uvádza jednu dennú dávku 25 mg podávanú pomaly do žily v kúre 15 dní.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Registračný text Ampasse uvádza v zriedkavých prípadoch závrat a mierne ospalosť, inak sú možné alergické reakcie. Prípady predávkovania neboli zaznamenané. V klinickej štúdii fázy 3 sa nežiaduce udalosti vyskytli u 14,52 % liečených a 8,06 % pacientov s placebom, čo nebol štatisticky významný rozdiel, a autori označili znášanlivosť za dobrú. Podľa registračného textu dlhodobé podávanie nevedie ku kumulácii účinku, tolerancii ani k vzniku nežiaducich reakcií a vysadenie po dlhšom podávaní nevyvoláva abstinenčný syndróm.

Kontraindikáciami v registračnom texte sú precitlivenosť na zložky lieku, tehotenstvo, dojčenie, vek do 18 rokov a porucha funkcie pečene alebo obličiek; obmedzenie pri obličkách vychádza z toho, že hlavnou cestou vylučovania je moč. Starším pacientom sa liek podľa registračného textu podávať môže. Vplyv na schopnosť viesť vozidlá registračný text neskúmal, preto ho pri týchto činnostiach neodporúča. Z interakcií uvádza, že zmierňuje toxické účinky etylalkoholu.

Zosilnenie glutamátového prenosu má svoju hranicu: v rezoch hipokampu potkana vyvolala kalciová soľ v koncentrácii 10 mM epileptiformnú aktivitu, ktorej zabránil antagonista NMDA receptora MK-⁠801, kým v koncentráciách 500 µM až 2 mM synaptický prenos len uľahčovala. V štúdii reprodukčnej toxicity u potkanov dávka 6,7 mg/kg, ktorú autori označujú za desaťnásobok najvyššej terapeutickej dávky u človeka, neovplyvnila reprodukčné funkcie a nemala embryotoxické ani teratogénne účinky.

06Ako zapadá do celku

Nooglutyl patrí k ampakínom spolu s IDRA-⁠21 a sunifiramom: všetky tri zosilňujú odpoveď AMPA receptorov a prehľad modulátorov AMPA a kainátových receptorov z roku 2025 ich zaraďuje do tej istej skupiny pozitívnych alosterických modulátorov. Na rozdiel od nich má nooglutyl vlastné doložené väzbové miesto na AMPA receptore z rádioligandovej analýzy a ako kalciová soľ prešiel klinickým vývojom až k registrácii.

V tej istej rádioligandovej práci sa noopept na AMPA receptore prejavil rádovo nižšou afinitou (IC50 80 µM), semax súťažil o metabotropné glutamátové receptory a piracetam ani fenylpiracetam väzbu na glutamátové receptory nemenili. V modeli ischémie mozgu u potkanov sa nooglutyl porovnával s emoxypínom (Mexidol) a fenyl-terc-butylnitrónom a zmenšil ischemické ložisko najvýraznejšie z troch látok.

Súvisiace látky

IDRA-21 Sunifiram (DM-235) TAK-653 Noopept Semax Emoxypine