01Čo je to
Pestrec mariánsky (Silybum marianum) je rastlina z čeľade astrovitých, z ktorej plodov sa získava silymarín, zmes flavonolignánov. Asi 50–60 % silymarínu tvorí silibinín, ďalej silikristín (asi 20 %), silidianín (asi 10 %) a izosilibinín (asi 5 %); silibinín je zmes dvoch diastereomérov, silibinínu A a B.
Štandardizované suché extrakty plodov pestreca sa predávajú ako lieky v mnohých štátoch EÚ vrátane Rakúska, Česka, Nemecka a Slovenska, v EÚ najmenej od roku 1974, pri poškodení pečene alkoholom, liekmi alebo metabolickými poruchami, ako je diabetes, a ako podporná liečba chronických zápalových ochorení pečene a cirhózy. Monografia Európskej liekovej agentúry z roku 2018 zaraďuje plod pestreca medzi tradičné rastlinné lieky na tráviace ťažkosti a na podporu funkcie pečene.
Silibinín vo forme dvojsodnej soli silibinín-C-2',3-bis(hydrogénsukcinátu), esteru rozpustného vo vode, je v Nemecku od roku 1984 registrovaný infúzny liek Legalon SIL na otravu pečene muchotrávkami; podľa prehľadu z roku 2012 je registrovaný alebo licencovaný vo viac ako desiatke európskych krajín.
02Mechanizmus účinku
Silibinín vychytáva reaktívne formy kyslíka v pokusoch in vitro, napríklad v mikrozómoch pečene potkana a v ľudských krvných doštičkách, leukocytoch a endotelových bunkách. V predklinických pokusoch silymarín tlmí lipidovú peroxidáciu, a tým stabilizuje membrány hepatocytov a pomáha pečeni udržať zásobu glutatiónu; pri poškodení pečene tetrachlórmetánom u zvierat blokuje aktiváciu NF-κB a znižuje tvorbu TNF-α a ďalších zápalových cytokínov.
Silibinín v závislosti od dávky brzdil v pokusoch in vitro tvorbu prokolagénu v aktivovaných ľudských hviezdicovitých bunkách pečene. U paviánov kŕmených tri roky stravou s polovicou kalórií z alkoholu znížil silymarín nárast kolagénu typu I v pečeni.
Pri otrave muchotrávkou bráni silibinín vstupu amatoxínov do pečeňových buniek, čím preruší ich enterohepatálny obeh bez vplyvu na ich vylučovanie žlčou. Zároveň stimuluje tvorbu ribozomálnej RNA, a tým zvyšuje syntetickú kapacitu hepatocytov.
Z tráviaceho traktu sa vstrebe asi 20–50 % silymarínu; silibinín dosiahne maximum v plazme za 2–4 hodiny a jeho polčas je asi 6 hodín. V pečeni sa rýchlo konjuguje, asi 80 % sa vylučuje žlčou ako glukuronidy a sulfáty s rozsiahlym enterohepatálnym obehom a 3–7 % močom v nezmenenej podobe. Ester silibinínu sa po infúzii z krvi odstraňuje tak rýchlo, že registračný text odporúča intervaly bez infúzie najviac 3–4 hodiny alebo nepretržitú infúziu.
03Účinky
V dvojito zaslepenej randomizovanej štúdii so 170 pacientmi s cirhózou pečene prežilo štyri roky 58 % pacientov liečených silymarínom v dávke 140 mg trikrát denne oproti 39 % pri placebe; účinok sa ukázal najmä pri alkoholovej cirhóze a pri cirhóze triedy Child A.
V multicentrickej dvojito zaslepenej štúdii s 200 pacientmi s alkoholovou cirhózou pečene sa pri 450 mg silymarínu denne počas dvoch rokov prežívanie ani priebeh ochorenia nelíšili od placeba. V Cochranovom prehľade 18 randomizovaných štúdií s 1088 pacientmi s alkoholovým ochorením pečene a s hepatitídou B alebo C znížil pestrec pri analýze všetkých štúdií úmrtnosť na ochorenie pečene na polovicu (pomer rizík 0,50), celkovú úmrtnosť a komplikácie ochorenia pečene štatisticky významne neovplyvnil.
V randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii SyNCH so 154 pacientmi s chronickou hepatitídou C, u ktorých zlyhala liečba interferónom, sa pri 420 alebo 700 mg silymarínu trikrát denne počas 24 týždňov hladina ALT, vírusová nálož ani kvalita života nelíšili od placeba a nežiaduce účinky boli porovnateľné s placebom.
V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s 99 pacientmi s biopticky potvrdenou nealkoholovou steatohepatitídou (NASH) sa podiel pacientov so zlepšením skóre aktivity NAFLD aspoň o 30 % pri silymaríne v dávke 700 mg trikrát denne počas 48 týždňov štatisticky nelíšil od placeba (32,7 % oproti 26,0 %). Fibróza sa však podľa biopsie zmenšila u 22,4 % pacientov oproti 6,0 % a tuhosť pečene klesla aspoň o 30 % u 24,2 % pacientov oproti 2,3 %. V americkej štúdii fázy 2 so 78 pacientmi s NASH bez cirhózy sa pri 420 alebo 700 mg trikrát denne histologické skóre oproti placebu významne nezlepšilo a obe dávky boli dobre znášané.
V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s 51 pacientmi s diabetom 2. typu znížil silymarín v dávke 200 mg trikrát denne počas štyroch mesiacov oproti placebu HbA1c, glykémiu nalačno, celkový a LDL cholesterol, triglyceridy aj aminotransferázy. V metaanalýze piatich randomizovaných štúdií s 270 pacientmi s diabetom 2. typu znižoval silymarín glykémiu nalačno o 26,86 mg/dl aj hodnotu HbA1c a na lipidy nepôsobil.
Pri otrave muchotrávkou zelenou bola podľa prehľadu takmer 1500 zdokumentovaných prípadov celková úmrtnosť pri infúziách silibinínu pod 10 % oproti viac ako 20 % pri penicilíne alebo kombinácii silibinínu s penicilínom. V sérii 367 prípadov z 92 nemocníc v 11 krajinách bola spoločná miera úmrtí a transplantácií pečene 5,1 % pri samotnom silibiníne a 8,8 % pri kombinácii s penicilínom.
U psov bígl otrávených muchotrávkou zelenou zahynuli bez liečby 4 z 12 zvierat, kým u psov, ktorým sa podal silibinín 50 mg/kg do žily 5 a 24 hodín po otrave, sa neobjavil žiadny úhyn; silibinín u nich zmiernil zmeny pečeňových testov a zrážanlivosti krvi aj hemoragickú nekrózu pečene.
04Dávkovanie
Dávka perorálnych prípravkov sa udáva ako množstvo silymarínu prepočítané na silibinín a rozdeľuje sa do 2–3 dávok denne. Legalon SIL je v Nemecku liek viazaný na lekársky predpis a podáva sa ako infúzia.
Jednotky
- mg/kg
- na kilogram telesnej hmotnosti; napríklad 1 mg/kg pri 70 kg = 70 mg
Registrované dávkovanie
EÚ · národné registrácie (napríklad Rakúsko, Česko, Nemecko, Slovensko)
štandardizované suché extrakty plodov pestreca, obvykle 70–150 mg silymarínu v kapsule alebo tablete · poškodenie pečene alkoholom, liekmi alebo metabolickými poruchami; podporná liečba chronických zápalových ochorení pečene a cirhózy
210–420 mg silymarínu denne
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- v 2–3 dávkach denne
Napríklad 140 mg trikrát denne alebo 1–2 tablety so 105 mg dvakrát denne; prípravky sú pre dospelých a dospievajúcich nad 12 rokov.
EÚ · tradičný rastlinný liek (monografia HMPC)
plod pestreca ako čaj, prášok alebo suché a mäkké extrakty · úľava pri tráviacich ťažkostiach, pocite plnosti a poruchách trávenia a podpora funkcie pečene po vylúčení závažného ochorenia lekárom
300–600 mg práškovaného plodu 2–3-krát denne (najviac 1800 mg denne)
- Podanie
- perorálne
- Načasovanie
- pred jedlom
Ako čaj 3–5 g plodu na 100 ml vriacej vody 2–3-krát denne; extrakty majú vlastné dávky, napríklad suchý extrakt 36–44 : 1 v dávke 173–187 mg trikrát denne. Pre dospelých; ak ťažkosti trvajú dlhšie ako 2 týždne, je potrebná porada s lekárom.
Nemecko · registrovaný liek
Legalon SIL, 350 mg silibinínu v injekčnej liekovke · otrava pečene muchotrávkami
20 mg/kg denne (4 infúzie po 5 mg/kg)
- Podanie
- intravenózne, v infúzii
- Načasovanie
- každá infúzia trvá 2 hodiny a po 4-hodinovej prestávke sa opakuje, 4 infúzie za 24 hodín
- Trvanie
- niekoľko dní, kým neustúpia príznaky otravy
Infúzie sa začínajú čo najskôr po otrave, aj pred definitívnym potvrdením diagnózy.
Skúmané dávky
Randomizovaná štúdia s placebom, 154 pacientov s chronickou hepatitídou C po zlyhaní interferónu
hladina ALT a vírusová nálož
420 alebo 700 mg trikrát denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 24 týždňov
Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia, 99 pacientov s NASH
histologická aktivita a fibróza
700 mg trikrát denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 48 týždňov
Zdroj Wah Kheong a kol. 2017 ↗
Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia, 51 pacientov s diabetom 2. typu
glykemická kontrola a lipidy
200 mg trikrát denne
- Podanie
- perorálne
- Trvanie
- 4 mesiace
Zdroj Huseini a kol. 2006 ↗
Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.
05Riziká a súvislosti
Podľa monografie EÚ sa môžu objaviť mierne tráviace ťažkosti, ako sucho v ústach, nevoľnosť, podráždenie žalúdka a hnačka, ďalej bolesť hlavy a alergické reakcie vrátane dermatitídy, žihľavky, vyrážky, svrbenia, anafylaxie a astmy. Kontraindikáciou je precitlivenosť na rastliny z čeľade astrovitých a pri žltačke alebo zmene farby moču či stolice je potrebné ihneď vyhľadať lekára.
Monografia neodporúča užívanie deťom a dospievajúcim do 18 rokov ani v tehotenstve a pri dojčení, pretože bezpečnosť v týchto skupinách nebola stanovená; interakcie s inými liekmi neuvádza.
V klinických štúdiách sa silymarín užíval až štyri roky v dávke do 420 mg denne a 48 týždňov v dávke 2100 mg denne. V placebom kontrolovaných štúdiách s takmer 600 pacientmi ukončilo liečbu pre nežiaduce účinky 0,68 % pacientov oproti 0,67 % pri placebe a najčastejšie boli bolesť hlavy a svrbenie, každé u menej ako 1,5 % pacientov; v Cochranovom prehľade nebol výskyt nežiaducich účinkov vyšší než pri placebe.
Pri infúzii silibinínu sa veľmi zriedka objavuje pocit tepla (flush), ďalej horúčka a zvýšený bilirubín. Pri dennej dávke 20 mg/kg dostane pacient s rozpúšťacím roztokom až asi 0,39 mmol sodíka na kilogram, preto sa sleduje bilancia tekutín, elektrolytov a acidobázickej rovnováhy.
06Ako zapadá do celku
V prehľade liekov na poškodenie pečene liekmi patrí silymarín spolu s N-acetylcysteínom a glutatiónom medzi hepatoprotektíva, kým kyselina ursodeoxycholová a S-adenozylmetionín medzi lieky proti cholestáze. Silymarín tam patrí k antioxidačným hepatoprotektívam, ktoré tlmením lipidovej peroxidácie udržiavajú tekutosť membrány pečeňových buniek.
Pri akútnom poškodení pečene liekmi je špecifickým protijedom N-acetylcysteín pri otrave paracetamolom; silibinín v infúzii plní úlohu protijedu pri otrave amatoxínmi z muchotrávok.
Štúdie a zdroje
- Assessment report on Silybum marianum (L.) Gaertn., fructus — Committee on Herbal Medicinal Products, EMA/HMPC/294188/2013 (final, 2018) ↗Products on the EU market: standardised dry extracts authorised as well-established use in Austria, Belgium, Croatia, Czech Republic, Estonia, France, Germany, Latvia, Lithuania, Spain, Slovakia and others, marketed at least since 1974, for toxic liver damage and supportive treatment of chronic inflammatory liver diseases and cirrhosis; posologies about 210–420 mg silymarin (as silibinin) per day in 2–3 doses (e.g. 140 mg three times daily; 105 mg 1–2 tablets twice daily), adults and adolescents over 12; Slovak products 70, 105 and 150 mg (since 1994–1996); HMPC conclusion: preparations accepted as traditional use.
- European Union herbal monograph on Silybum marianum (L.) Gaertn., fructus — Committee on Herbal Medicinal Products, EMA/HMPC/294187/2013 (final, adopted 5 June 2018) ↗Traditional herbal medicinal product for symptomatic relief of digestive disorders, sensation of fullness and indigestion and to support liver function after serious conditions are excluded; adults: herbal tea 3–5 g in 100 ml 2–3 times daily, powder 300–600 mg 2–3 times daily (up to 1800 mg), dry extracts with their own doses (DER 36–44:1 ethyl acetate 173.0–186.7 mg three times daily), before meals; not for under 18; consult a doctor after 2 weeks; contraindicated in hypersensitivity to Asteraceae; not recommended in pregnancy and lactation; no interactions reported; mild GI symptoms, headache, allergic reactions including anaphylaxis and asthma.
- Legalon SIL 528,5 mg (entsprechend 350 mg Silibinin) Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung — Fachinformation, Viatris Healthcare GmbH (Zulassungsnummer 4178.00.00; Stand Juni 2025) ↗German SmPC (in German): silibinin-C-2',3-bis(hydrogensuccinate) disodium, 350 mg silibinin per vial; indication liver intoxication by Amanita (death cap) mushrooms; 20 mg/kg/day as 4 two-hour infusions of 5 mg/kg, repeated after 4-hour intervals, as early as possible, for several days until symptoms resolve; up to about 0.39 mmol sodium/kg; flush very rare, fever, raised bilirubin; mechanism: inhibition of amatoxin uptake into hepatocytes and of their enterohepatic circulation, stimulation of ribosomal RNA synthesis; rapid elimination, infusion-free intervals not over 3–4 h; authorised 18 April 1984; prescription only.
- Randomized controlled trial of silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver. ↗Double-blind randomized trial, 170 patients with cirrhosis, silymarin 140 mg three times daily vs placebo, mean observation 41 months: 4-year survival 58% vs 39% (P = 0.036), effective in alcoholic cirrhosis and Child A; no side effects observed.
- Effects of silymarin in alcoholic patients with cirrhosis of the liver: results of a controlled, double-blind, randomized and multicenter trial. ↗Randomized double-blind multicenter trial, 200 alcoholics with cirrhosis, silymarin 150 mg three times daily (450 mg/day) vs placebo, 2 years: survival and course of the disease similar; no relevant side-effects.
- Milk thistle for alcoholic and/or hepatitis B or C virus liver diseases. ↗Cochrane review, 18 RCTs, 1088 patients with alcoholic and/or hepatitis B or C liver disease: no significant effect on mortality (RR 0.78) or complications (RR 0.95); liver-related mortality reduced in all trials (RR 0.50), not in high-quality trials (RR 0.57, CI 0.28–1.19); adverse events not increased (RR 0.83).
- Effect of silymarin (milk thistle) on liver disease in patients with chronic hepatitis C unsuccessfully treated with interferon therapy: a randomized controlled trial. ↗Multicenter double-blind placebo-controlled trial (SyNCH), 154 patients with chronic HCV and ALT ≥ 65 U/l after failed interferon, silymarin 420 or 700 mg three times daily for 24 weeks: primary ALT outcome in 2 participants per group; ALT decline, HCV RNA and quality of life not different; adverse events comparable with placebo.
- A Randomized Trial of Silymarin for the Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis. ↗Randomized double-blind placebo-controlled trial, 99 adults with biopsy-proven NASH (NAS ≥ 4), silymarin 700 mg three times daily for 48 weeks: NAS reduction ≥ 30% in 32.7% vs 26.0% (P = 0.467); fibrosis reduction by histology 22.4% vs 6.0% and by liver stiffness (≥ 30%) 24.2% vs 2.3%; adverse events not different.
- The efficacy of Silybum marianum (L.) Gaertn. (silymarin) in the treatment of type II diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. ↗Randomized double-blind trial, 51 patients with type 2 diabetes, silymarin 200 mg three times daily plus conventional therapy vs placebo for 4 months: significant decreases in HbA1c, fasting glucose, total cholesterol, LDL, triglycerides, SGOT and SGPT.
- Silymarin in Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. ↗Systematic review and meta-analysis, 5 RCTs with 270 patients with type 2 diabetes: fasting glucose −26.86 mg/dl, HbA1c −1.07; no effect on lipid profile; low-quality evidence with heterogeneity.
- Legalon® SIL: the antidote of choice in patients with acute hepatotoxicity from amatoxin poisoning. ↗Review (authors from the manufacturer): no controlled trials for ethical reasons; nearly 1500 documented cases, mortality under 10% with IV silibinin versus over 20% with penicillin or silibinin plus penicillin; 367-case series from 92 hospitals in 11 countries (Ganzert 2008), combined mortality and transplantation 5.1% vs 8.8%; beagle dogs: 4 of 12 died after Amanita phalloides, none with IV silibinin 50 mg/kg at 5 and 24 h; registered and/or licensed in over a dozen European countries (full text).
- Silymarin as Supportive Treatment in Liver Diseases: A Narrative Review. ↗Narrative review (full text): silibinin about 50–60% of silymarin, silichristin about 20%, silidianin 10%, isosilibinin 5%; 20–50% absorbed, silibinin Tmax 2–4 h, plasma t½ about 6 h, 3–7% excreted unchanged in urine, about 80% as conjugates in bile with enterohepatic circulation; ROS scavenging in vitro, lipid peroxidation, glutathione, NF-κB and TNF-α, antifibrotic effects in human hepatic stellate cells in vitro and in alcohol-fed baboons; trials up to 4 years at 420 mg/day and 48 weeks at 2100 mg/day; discontinuation for adverse events 0.68% vs 0.67%, headache and pruritus each under 1.5%.
- Pharmacotherapies for Drug-Induced Liver Injury: A Current Literature Review. ↗DILI drugs grouped into hepatoprotective (N-acetylcysteine and glutathione, glycyrrhizin, polyene phosphatidylcholine, bicyclol, silymarin), anticholestatic (ursodeoxycholic acid, S-adenosylmethionine, cholestyramine), immunosuppressants and specific agents; silymarin listed with the antioxidant hepatoprotectives that maintain hepatocyte membrane fluidity through anti-lipid peroxidation (full text).
- Current and future directions in the treatment and prevention of drug-induced liver injury: a systematic review. ↗The only specific antidote for acute DILI remains N-acetylcysteine for acetaminophen poisoning; ursodeoxycholic acid, silymarin and glycyrrhizin have been used to treat DILI for decades.