01Čo je to
Neboglamín, pôvodne označovaný kódom CR 2249, je (4S)-4-amino-5-[(4,4-dimetylcyklohexyl)amino]-5-oxopentánová kyselina, teda derivát kyseliny glutámovej vybraný z novej série takýchto molekúl. Pôsobí ako funkčný modulátor glycínového miesta NMDA receptora: sám receptor neaktivuje, ale zvyšuje účinnosť glycínu, ktorý je pre otvorenie NMDA receptora nevyhnutný ako koagonista glutamátu.
Vo zvieracích testoch zlepšoval zapamätanie v rôznych úlohách a neovplyvňoval pritom celkové správanie ani pohybovú aktivitu. V modeli psychózy u potkanov tlmil účinky fencyklidínu a aktivoval prefrontálnu kôru podobne ako D-serín, prirodzený agonista glycínového miesta, čo viedlo autorov k návrhu klinického skúmania pri schizofrénii. Registrovaným liekom neboglamín nie je a dozorná štúdia európskych a austrálskych kontrolných laboratórií ho zachytila v jednej vzorke predávanej ako liek, kde je vedený ako výskumná chemikália.
Názov môže zvádzať k zámene: neboglamín je samostatná syntetická molekula, nie aminokyselina glutamín ani samotná kyselina glutámová, hoci z nej štruktúrne vychádza.
02Mechanizmus účinku
NMDA receptor sa otvorí len vtedy, keď sa okrem glutamátu naviaže aj glycín na takzvané strychnínom neblokovateľné miesto. Neboglamín toto miesto moduluje alostericky: v rezoch hipokampu potkana zvyšoval úmerne koncentrácii (3, 10 a 30 µM) účinnosť glycínu pri zrušení blokády kyselinou kynurenovou, pričom samotnú silu glycínu (EC50 21,5 µM) nemenil. Vo väzbových pokusoch zvyšoval úmerne koncentrácii väzbu [3H]dizocilpínu (MK-801) na kanál NMDA receptora a medzi glycínom a neboglamínom sa prejavila pozitívna kooperatívnosť, čo svedčí o pôsobení na samostatnom alosterickom mieste.
Tento účinok sa prejaví aj v ľudskom tkanive. V rezoch ľudskej mozgovej kôry z pacientov podstupujúcich neurochirurgickú operáciu vyvolalo miestne podanie NMDA uvoľnenie [3H]noradrenalínu a kyselina kynurenová v koncentrácii 300 µM toto uvoľnenie blokovala. V týchto rezoch ľudskej kôry rušil neboglamín (CR 2249) blokádu účinne s EC50 pod 10 µM, kým jeho enantiomér CR 2361 nie; v tej istej skúške boli účinné aj aniracetam, oxiracetam a D-cykloserín, zatiaľ čo nikotín a takrín do koncentrácie 10 µM nepôsobili.
Vplyv na prenos v mozgu dopĺňa noradrenergná zložka: v mikrodialýze u voľne sa pohybujúcich potkanov zvýšil neboglamín uvoľňovanie noradrenalínu v hipokampe a znížil výtok jeho metabolitu 3,4-dihydroxyfenylglykolu, čo autori pôvodnej práce spájali s pamäťovým účinkom.
03Účinky
V behaviorálnych testoch zlepšoval neboglamín zapamätanie v niekoľkých modeloch. U potkanov zmiernil poruchu zapamätania vyvolanú skopolamínom v teste pasívneho vyhýbania typu step-through a u myší poruchu po elektrokonvulzívnom šoku v teste typu step-down. Výkon v testoch učenia a pamäti zlepšil aj u zvierat bez cholinergnej poruchy či kognitívneho deficitu, pričom účinný bol len pri podaní 45 minút pred tréningom; podanie hneď po tréningu alebo pred testovaním vybavenia účinok nemalo. Správanie ani pohybovú aktivitu zvierat nemenil, takže účinok nevznikol zmenou zmyslových ani pohybových funkcií.
V modeli psychózy u potkanov zvýšil neboglamín počet buniek s Fos-podobnou imunoreaktivitou, teda markerom aktivácie neurónov, v prefrontálnej kôre 3,2-násobne, v nucleus accumbens 4,8-násobne a v laterálnom septálnom jadre 4,5-násobne. Vzor tejto aktivácie úzko zodpovedal vzoru D-serínu; haloperidol zvýšil aktiváciu v dorzolaterálnom striáte 390-násobne, kým neboglamín a klozapín tam nemali účinok. Neboglamín zároveň obnovil NMDA sprostredkované uvoľňovanie prenášačov vo vzorkách frontálnej kôry vystavených fencyklidínu.
V tej istej práci tlmili všetky skúšané látky zvýšenú pohybovú aktivitu vyvolanú fencyklidínom. Neboglamín podaný ústami tlmil úmerne dávke aj zvýšenú pohybovú aktivitu, aj frekvenciu vzpínania; na rozdiel od haloperidolu a klozapínu neovplyvnil ani on, ani D-serín základnú pohybovú aktivitu potkanov.
04Dávkovanie
Podklad na určenie dávky u ľudí neexistuje: klinická štúdia s neboglamínom publikovaná nie je a zvieracie práce, z ktorých údaje pochádzajú, dávku v dostupných záznamoch neuvádzajú.
05Riziká a súvislosti
Klinické výsledky s neboglamínom publikované nie sú: v registri ClinicalTrials.gov nie je zapísaná žiadna štúdia a publikované údaje pochádzajú z bunkových pokusov a z potkanov a myší.
Publikované zvieracie práce nehlásia nežiaduce pozorovania: v behaviorálnych štúdiách neboglamín nemenil celkové správanie ani pohybovú aktivitu potkanov a myší a v modeli s fencyklidínom neovplyvnil základnú pohybovú aktivitu, čím sa odlišoval od haloperidolu aj klozapínu, ktoré ju tlmili. Samostatná bezpečnostná ani farmakokinetická štúdia neboglamínu publikovaná nebola.
Účinok je podmienený stavom receptora: neboglamín silu glycínu nemení, len zvyšuje jeho účinnosť, takže sa prejaví pri oslabenej NMDA signalizácii (v pokusoch blokovanej kyselinou kynurenovou alebo fencyklidínom). Jeho enantiomér CR 2361 v tej istej skúške neúčinkoval, čo ukazuje, akú úlohu zohráva presná stereochémia molekuly.
V dozornej štúdii 12 úradných kontrolných laboratórií Európskej siete a Austrálie z rokov 2020–2024 sa neboglamín našiel v jednej vzorke, ktorá bola predávaná ako liek a klasifikovaná ako nekvalitný alebo falšovaný prípravok; v EÚ ani v Austrálii nie je povolený na humánne použitie.
06Ako zapadá do celku
Neboglamín a sunifiram vstupujú do NMDA receptora z toho istého miesta: obe molekuly pôsobia na glycínové miesto a obe sa pôvodne overovali v kynurenátovom teste, biochemickej skúške na rezoch hipokampu potkana, ktorú vyvinuli práve na hľadanie látok tohto typu. V tej istej skúške boli účinné aj aniracetam, oxiracetam a D-cykloserín, zatiaľ čo nikotín, takrín a linopirdín nie.
IDRA-21 a nooglutyl zosilňujú rýchly glutamátový prenos na AMPA receptoroch, neboglamín na receptore NMDA; dohromady pokrývajú obe hlavné vrstvy excitačného prenosu, o ktoré sa nootropný výskum opiera. Autori prác o neboglamíne navrhli na základe zvieracích dát jeho klinické overenie pri schizofrénii, teda inú indikáciu než u ostatných ampakínov tohto archívu.
Štúdie a zdroje
- Antipsychotic-like effects of the N-methyl-D-aspartate receptor modulator neboglamine: an immunohistochemical and behavioural study in the rat. ↗Rats: neboglamine raised Fos-like immunoreactive cell counts 3.2-fold in the prefrontal cortex, 4.8-fold in the nucleus accumbens and 4.5-fold in the lateral septal nucleus with a pattern matching D-serine, while haloperidol raised it 390-fold in the dorsolateral striatum where neboglamine and clozapine had no effect; neboglamine restored NMDA-mediated neurotransmitter release in frontal cortex punches exposed to phencyclidine, and oral neboglamine dose-dependently inhibited phencyclidine-induced hyperlocomotion and rearing without changing basal locomotor activity. The authors conclude that the data support clinical evaluation in schizophrenia; no doses are given in the abstract.
- CR 2249: a new putative memory enhancer. Behavioural studies on learning and memory in rats and mice. ↗Rats and mice: CR 2249 improved the memory retention deficit produced by scopolamine in step-through passive avoidance in rats and by electroconvulsive shock in step-down passive avoidance in mice, improved learning and memory performance without cholinergic hypofunction or a cognitive deficit, was active only when given 45 min before training (not after training or before the retention trial), changed neither general behaviour nor motor activity, and in microdialysis in freely moving rats increased hippocampal noradrenaline release and reduced 3,4-dihydroxyphenylglycol efflux.
- Characterization of a novel putative cognition enhancer mediating facilitation of glycine effect on strychnine-resistant sites coupled to NMDA receptor complex. ↗Rat hippocampal slices and binding experiments: (S)CR 2249 facilitated the glycine-mediated reversal of kynurenate antagonism at strychnine-insensitive glycine sites coupled to the NMDA receptor, did not change glycine's potency (EC50 21.5 ± 4.2 µM) but raised the efficacy of its effect concentration-dependently at 3, 10 and 30 µM, and increased [3H]dizocilpine (MK-801) binding concentration-dependently with positive cooperativity with glycine, indicating a separate allosteric site.
- Activity of putative cognition enhancers in kynurenate test performed with human neocortex slices. ↗Slices of human cerebral cortex from patients undergoing neurosurgery: local NMDA evoked [3H]noradrenaline release, 300 µM kynurenate antagonised it, and the antagonism was potently prevented (EC50 below 10 µM) by aniracetam, oxiracetam, D-cycloserine and the glutamate analogue CR 2249 but not by its enantiomer CR 2361, nicotine or tacrine up to 10 µM.
- The "kynurenate test", a biochemical assay for putative cognition enhancers. ↗Characterisation of the kynurenate test in rat hippocampal slices and synaptosomes: D-serine prevented the kynurenate block of NMDA-evoked [3H]noradrenaline release with an EC50 of about 0.1 µM, CR 2249 but not CR 2361 potently prevented the antagonism, linopirdine, nicotine and tacrine were inactive, and oxiracetam and CR 2249 did not themselves enhance NMDA-evoked release in synaptosomes, suggesting a site different from the glycine site itself.
- The Occurrence of Illicit Smart Drugs or Nootropics in Europe and Australia and Their Associated Dangers: Results from a Market Surveillance Study by 12 Official Medicines Control Laboratories. ↗Market surveillance by 12 official medicines control laboratories of the European network and Australia, January 2020 to September 2024, 159 samples and 34 molecules: neboglamine found once in a sample presented as a substandard or falsified medicine and classed as a research chemical, alongside IDRA-21, dihexa and 9-MBC.
- Focus on Cognitive Enhancement: A Narrative Overview of Nootropics and "Smart Drug" Use and Misuse. ↗Narrative review of nootropics and smart-drug use and misuse: the substances most used for cognitive enhancement outside medicine are methylphenidate, modafinil, amphetamines and psychedelics, with little recent data on the prevalence and effects of such use.