Vilon

01Čo je to

Vilon je dipeptid Lys-Glu (lyzylglutámová kyselina), skratkou KE, s molekulovým vzorcom C11H21N3O5, hmotnosťou 275,3 a registračným číslom CAS 45234-⁠02-⁠4. Patrí do línie krátkych peptidových bioregulátorov Petrohradského inštitútu bioregulácie a gerontológie. Navrhli ho na základe analýzy aminokyselinových sekvencií tymalínu, ďalších peptidov týmusu a cytokínov a neskôr ho vývojári ultraúčinnou kvapalinovou chromatografiou s hmotnostnou spektrometriou identifikovali priamo v tymalíne, ruskom lieku z peptidov týmusu teliat.

Motív KE sa nachádza v sekvenciách viacerých cytokínov, napríklad interleukínov 1α, 2, 4, 5 a 6 a interferónu alfa, aj v tymozíne a tymopoetínoch; v ľudskom proteóme ho najviac obsahujú cytoplazmatické a jadrové bielkoviny. Autori línie ho spolu s dipeptidom Glu-Trp (tymogénom) a tripeptidom Glu-Asp-Pro (Crystagenom) uvádzajú ako jednu z troch zložiek tymalínu, ktoré nesú jeho imunoprotektívny účinok. V roku 2002 dostal Vilon v Rusku povolenie na klinické skúšanie a po predklinických štúdiách ho vývojári predložili ministerstvu zdravotníctva na registráciu ako liek.

02Mechanizmus účinku

Krátke peptidy z dvoch až siedmich aminokyselín podľa systematického prehľadu autorov tejto línie z roku 2021 prenikajú do jadra a jadierka buniek, viažu sa na históny a DNA a menia stav jej metylácie, čím regulujú expresiu génov; spomedzi dipeptidov s voľnými koncami sa KE pri modelovaní najlepšie viazal na sekvenciu DNA TCGA. Pri molekulovom dokovaní sa KE viazal do malého žliabku DNA silnejšie než voľný lyzín a kyselina glutámová a v organotypickej kultúre sleziny stimuloval delenie buniek, kým zmes oboch aminokyselín rast kultúry tlmila.

V kultúrach ľudských tymocytov a epitelových buniek týmusu zvyšoval Vilon expresiu argyrofilných bielkovín v oblastiach organizátorov jadierka, ktoré zabezpečujú tvorbu a transport ribozómov, a pôsobil priamo mitogénne: podporoval premenu tymocytov na deliace sa blastové bunky. V myších tymocytoch mal spomedzi Vilonu, epitalónu a Cortagenu najsilnejší komitogénny účinok a najviac zvyšoval aktivitu sfingomyelinázy v ich membránach. V slezinových bunkách myší CBA aktivoval in vitro syntézu mRNA interleukínu 2 aj bez špecifického induktora.

V mononukleárnych bunkách ľudskej krvi stimulovaných lipopolysacharidom znížil KE, podobne ako dipeptid EW a samotný tymalín, tvorbu cytokínov IL-⁠1β, IL-⁠6 a TNF-α 1,4- až 6-násobne. Pri molekulovom dokovaní sa KE prednostne viazal na sekvenciu GCGC v zakrivenej nukleozómovej DNA a bioinformatická analýza označila za jeho špecifický cieľový gén CHUK, ktorého produkt je funkčne spojený s IL-⁠1β, IL-⁠6 a TNF-α. V makrofágoch odvodených z ľudskej monocytovej línie THP-⁠1 zosilnil Vilon fosforyláciu transkripčného faktora STAT1 vyvolanú lipopolysacharidom a spolu s ďalšími peptidmi línie znížil uvoľňovanie TNF a IL-⁠6.

V kultúrach ľudských mezenchýmových kmeňových buniek zvýšil KE v „mladých“ bunkách expresiu génu SIRT1 6-násobne a syntézu jeho bielkoviny 8,2-násobne a pri replikatívnom starnutí znížil expresiu génu a syntézu bielkoviny PARP1 2,1- a 5,3-násobne a PARP2 2,1- a 4,7-násobne. V ľudských kožných fibroblastoch počas ich replikatívneho starnutia tlmil syntézu zápalových faktorov IL-⁠1, NF-κB a TGF-β a zvyšoval syntézu sirtuínu 6.

V kultúrach lymfocytov ľudí vo veku 75–⁠88 rokov Vilon aktivoval ribozómové gény, dekondenzoval husto zbalené chromatínové vlákna a uvoľnil gény umlčané vekom podmieneným zhustením euchromatínu; štruktúrny pericentromérický heterochromatín na rozdiel od epitalónu, Livagenu a Prostamaxu nedekondenzoval. Uvoľňovanie fakultatívneho heterochromatínu bolo pri Vilone podľa autorov tým výraznejšie, čím starší boli darcovia.

03Účinky

V dvojito zaslepenej randomizovanej štúdii so 63 chirurgickými pacientmi dostávala hlavná skupina k štandardnej liečbe Vilon 10 µg intramuskulárne raz denne počas 7 alebo 10 dní. Štúdia zahŕňala 33 pacientov vo veku 18–⁠77 rokov s akútnym hnisavým zápalom v čeľustnej a tvárovej oblasti a 30 pacientiek vo veku 24–⁠45 rokov so stredne ťažkou až ťažkou dyspláziou epitelu alebo karcinómom in situ krčka maternice. Vilon urýchlil regeneráciu tkanív a obnovu funkcií organizmu, štatisticky významne posunul hematologické a imunitné ukazovatele a skrátil rekonvalescenciu.

U 150 pacientov s diabetom 1. typu vrátane 30 starších než 50 rokov viedlo pridanie Vilonu ku komplexnej liečbe k úprave adaptívnej imunity, fagocytovej aktivity leukocytov a hemostázy a k poklesu glykémie; značná časť pacientov mohla znížiť dávku inzulínu v priemere o 9 jednotiek a počas roka sa u nich neopakovali hospitalizácie pre dekompenzáciu metabolizmu sacharidov. V koagulácii zvýšil obsah prirodzených antikoagulancií antitrombínu III a proteínu C, podporil fibrinolýzu a zmiernil alebo celkom odstránil chronický syndróm diseminovanej intravaskulárnej koagulácie, u starších pacientov s ťažkou formou ochorenia menej výrazne.

V práci, ktorá sledovala 57 pacientov s kolorektálnym karcinómom, väčšinou starších než 50 rokov, dostávali pacienti po radikálnej operácii alebo pri generalizácii ochorenia Vilon 1 mg denne 10 dní v troch kúrach s mesačným odstupom. Všetci pacienti s tromi kúrami prežili rok bez recidívy, dvojročné prežívanie dosiahlo 85,8 % oproti 37 % v kontrolnej skupine a menej bolo komplikácií aj nežiaducich účinkov chemoterapie.

U viac než 250 ľudí vo veku 65–⁠87 rokov s chronickou periodontitídou pri diabete 2. typu, ateroskleróze a ďalších ochoreniach srdca a ciev zlepšil Vilon podávaný denne pod sliznicu ukazovatele imunogramu, fagocytovej aktivity leukocytov, komplementu, peroxidácie lipidov a antioxidačnej ochrany v krvi aj slinách. Prehľad klinických prác autorov línie opisuje aj rýchlejšie hojenie kavern pri pľúcnej tuberkulóze, o 1,5–⁠3 dni skorší ústup príznakov ruže a rýchlejšiu normalizáciu hormónov štítnej žľazy pri difúznej toxickej strume.

U samíc myší CBA, ktoré od šiesteho mesiaca dostávali Vilon podkožne v dávke 0,1 µg na myš päť dní každý mesiac, sa priemerná dĺžka života nezmenila, no po 21. mesiaci klesla úmrtnosť. Veku 22 a 23 mesiacov sa v tejto štúdii dožilo 1,24- a 2,57-krát viac myší, najstaršia desatina žila v priemere 761 oproti 737 dňom a maximálna dĺžka života sa predĺžila asi o dva mesiace. Výskyt všetkých spontánnych nádorov u týchto myší klesol 1,5-krát, mnohopočetných 1,8-krát a adenómov pľúc o polovicu a ťažšie myši vydržali dlhšie visieť na drôte, čo autori hodnotia ako vyššiu svalovú silu a menšiu únavu.

U potkanov s nádormi močového mechúra vyvolanými N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrózamínom sa pri Vilone nádory vyvinuli u 56 % zvierat oproti 75,5 % v kontrolnej skupine a prednádorových a skorých nádorových zmien sliznice bolo o polovicu menej. U myší s novotvarmi vyvolanými 1,2-dimetylhydrazínom sa pri dávke Vilonu 10 µg/kg nádory objavili u 14,3 % zvierat, ktoré prežili do zistenia prvého nádoru v 46. týždni, oproti 60 % v kontrolnej skupine. U myší s transplantovaným Lewisovým karcinómom pľúc zvýšil Vilon v dávke 1 mg/kg prežívanie.

U potkanov po jednorazovom celotelovom ožiarení dávkou 6 Gy stimuloval Vilon proliferáciu tymocytov a kmeňových buniek v čreve, čím urýchlil zotavenie kritických orgánov, a apoptózu lymfocytov sleziny po ožiarení u potkanov tlmil výraznejšie než epitalón. U potkanov s chronickým zlyhaním obličiek znížil podkožne podávaný Vilon po dvoch mesiacoch ochorenia sérovú koncentráciu TGF-β1 a priepustnosť mezenterických mikrociev. U samcov potkanov Wistar zvýšil po podaní do dutiny brušnej odolnosť voči emočnému stresu a tlmil hypertrofiu nadobličiek aj involúciu týmusu a u starých hemigonadektomovaných potkanov aktivoval v dávke 50 µg na potkana sexuálnu funkciu a znížil hladinu prolaktínu v krvi.

04Dávkovanie

Vilon nemá registrované dávkovanie. Skúmané dávky pochádzajú z ruských klinických prác, ktoré zhŕňa prehľad vývojárov línie: 10 µg denne intramuskulárne pri chirurgických hnisavých zápaloch a dysplázii krčka maternice, 10–⁠20 µg denne lokálne pod sliznicu ďasna pri periodontitíde a 1 mg denne v troch mesačných kúrach pri kolorektálnom karcinóme.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

U ľudí sa Vilon skúmal v ruských klinických prácach vrátane dvojito zaslepenej randomizovanej štúdie so 63 chirurgickými pacientmi, ktorí dostávali 10 µg denne intramuskulárne počas 7–⁠10 dní, a prác s pacientmi s diabetom 1. typu, kolorektálnym karcinómom a periodontitídou.

Podľa prehľadu vývojárov prebehla liečba Vilonom v dvojito zaslepenej štúdii so 63 chirurgickými pacientmi bez nežiaducich účinkov. U samíc myší CBA, ktoré ho dostávali od šiesteho mesiaca až do prirodzenej smrti, dlhodobé podávanie nezhoršilo vývin zvierat ani nezmenilo príjem potravy. Bezpečnosť a dlhodobé účinky u ľudí systematicky charakterizované nie sú.

U myší s transplantovaným Lewisovým karcinómom pľúc prežívanie kleslo, keď dostávali Vilon súčasne s cyklofosfamidom v dávke 100 mg/kg, hoci samotný Vilon v dávke 1 mg/kg ho zvyšoval; v explantátoch sleziny potkanov rušil Vilon v koncentrácii 5 ng/ml tlmivý účinok cyklofosfamidu na rast tkaniva. Autori z toho vyvodzujú, že Vilon a cytostatiká sa majú podávať v odstupe, nie súčasne.

U transgénnych samíc myší s onkogénom HER-⁠2/neu, ktoré od druhého mesiaca dostávali Vilon podkožne päť dní za sebou každý mesiac, sa vznik nádorov mliečnej žľazy nespomalil: dva a viac nádorov malo 95 % zvierat oproti 75 % v kontrolnej skupine, kým epitalón v tej istej štúdii karcinogenézu tlmil.

Vilon nemá registráciu lieku. Zoznam zakázaných látok WADA pre rok 2026 v skupine S0 zakazuje v súťaži aj mimo nej každú farmakologickú látku, ktorú nepokrývajú ostatné skupiny zoznamu a ktorú žiadny štátny liekový úrad v súčasnosti neschválil na humánne terapeutické použitie.

06Ako zapadá do celku

Vilon je jedným z troch krátkych peptidov, ktoré autori línie uvádzajú ako účinné zložky tymalínu, komplexu peptidov do 10 kDa z týmusu teliat: popri ňom sú to dipeptid Glu-Trp, ktorý sa v Rusku od roku 1990 používa ako liek Tymogén, a tripeptid Glu-Asp-Pro, Crystagen. Tymalín je extrakt celého orgánu, Vilon jedna jeho syntetická molekula.

V porovnávacích prácach s ďalšími peptidmi línie mal Vilon v myších tymocytoch silnejší komitogénny účinok než epitalón a Cortagen, v kultúrach lymfocytov starých ľudí dekondenzoval chromatín podobne ako epitalón, Livagen, Prostamax a Cortagen a v ľudských makrofágoch THP-⁠1 zdieľal s epitalónom, tymogénom, tymalínom a Chonlutenom protizápalový profil. V srdci myší zmenil expresiu 36 z 15 247 skúmaných klonov cDNA, epitalón 98.

Súvisiace látky

Thymalin Crystagen Cortagen Epitalon Chonluten Thymulin Pinealon