Raloxifene

01Čo je to

Raloxifén je selektívny modulátor estrogénového receptora (SERM) zo skupiny benzotiofénov. Podáva sa ako raloxifén hydrochlorid v tabletách po 60 mg. V USA ho FDA registrovala v roku 1997 ako Evista a v EÚ je od 5. augusta 1998 centrálne registrovaný ako Evista a Optruma.

V USA aj v EÚ je registrovaný na liečbu a prevenciu osteoporózy u žien po menopauze. V USA je registrovaný aj na zníženie rizika invazívneho karcinómu prsníka u žien po menopauze s osteoporózou alebo s vysokým rizikom tohto karcinómu; smernica ASCO z roku 2019 ho na tento účel uvádza spolu s tamoxifénom, anastrozolom a exemestánom.

U mužov sa skúmal pri strate kostnej hmoty počas androgénovej deprivácie pre karcinóm prostaty, u zdravých starších mužov a pri pretrvávajúcej pubertálnej gynekomastii.

02Mechanizmus účinku

Raloxifén sa viaže na estrogénové receptory a podľa tkaniva pôsobí ako ich agonista alebo antagonista; rozhoduje o tom, aké koaktivátory a korepresory receptor na promótoroch cieľových génov priláka. V kosti pôsobí ako estrogén: tlmí resorpciu a obrat kosti, zvyšuje minerálnu hustotu a znižuje počet zlomenín. V prsníku a maternici pôsobí ako antagonista, takže neštimuluje endometrium ani prsnú žľazu.

Čiastočne estrogénovo pôsobí aj na metabolizmus cholesterolu: v klinických štúdiách znížilo 60 mg denne celkový cholesterol o 3–⁠6 % a LDL cholesterol o 4–⁠10 %, kým HDL cholesterol a triglyceridy sa nezmenili. V hypotalame estrogénovo nepôsobí a u mužov zvyšuje gonadotropíny: v randomizovanej placebom kontrolovanej štúdii s 30 zdravými mužmi vo veku 60–⁠70 rokov zvýšilo 120 mg denne za tri mesiace LH o 29 %, FSH o 21 %, celkový testosterón o 20 % a estradiol o 21 %.

Po užití ústami sa vstrebe asi 60 % dávky, no pre rozsiahlu glukuronidáciu pri prvom prechode pečeňou je absolútna biologická dostupnosť 2 %. Raloxifén a jeho glukuronidy sa navzájom premieňajú a recyklujú cez žlč a črevo, preto je polčas 27,7 hodiny po jednej dávke a 32,5 hodiny pri opakovanom podávaní. Cytochrómy P450 ho nemetabolizujú a vylučuje sa hlavne stolicou.

03Účinky

V štúdii MORE so 7705 ženami po menopauze s osteoporózou znížil raloxifén za tri roky riziko nových zlomenín stavcov: pri 60 mg denne bolo relatívne riziko 0,7 a pri 120 mg 0,5 a minerálna hustota stúpla oproti placebu v krčku stehennej kosti o 2,1 % a v chrbtici o 2,6 %; nevertebrálne zlomeniny sa medzi skupinami významne nelíšili. Pri 60 mg denne klesol výskyt prvej zlomeniny stavca zo 4,3 % na 1,9 % (o 55 %).

Znižuje výskyt invazívneho karcinómu prsníka s pozitívnymi estrogénovými receptormi. V štúdii MORE klesol za štyri roky výskyt invazívneho karcinómu prsníka o 71 % a karcinómu s pozitívnymi receptormi o 80 % a v nadväzujúcej štúdii CORE za ďalšie štyri roky o 56 %. V štúdii RUTH s 10 101 ženami so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom znížil výskyt invazívneho karcinómu prsníka o 44 % a klinických zlomenín stavcov o 35 %.

V štúdii STAR s 19 747 ženami po menopauze so zvýšeným rizikom bol raloxifén 60 mg denne pri prevencii invazívneho karcinómu prsníka rovnako účinný ako tamoxifén 20 mg denne (relatívne riziko 1,02) a pri sledovaní s mediánom 81 mesiacov si zachoval 76 % jeho účinku, s menším počtom karcinómov endometria, hyperplázie maternice, tromboembolických príhod a katarakty. V štúdiách nestimuloval endometrium: jeho hrúbka sa nelíšila od placeba a karcinóm endometria ani krvácanie z maternice nepribudli.

U mužov zvyšuje vlastnú tvorbu testosterónu a chráni kosť pri nedostatku androgénov. V randomizovanej štúdii so 48 mužmi s karcinómom prostaty liečenými agonistom GnRH stúpla pri raloxiféne 60 mg denne za 12 mesiacov kostná hustota celého bedra o 1,1 %, kým bez neho klesla o 2,6 %. V skríženej štúdii s 10 zdravými mužmi zvýšil raloxifén v dávkach 60 a 120 mg denne testosterón asi o 25 % a LH o 30 %, menej než tamoxifén.

Pri pretrvávajúcej pubertálnej gynekomastii zmenšuje prsný uzol. V retrospektívnom prehľade záznamov 38 chlapcov z pediatrickej endokrinologickej ambulancie, ktorí dostali buď len poučenie bez liečby, alebo 3–⁠9 mesiacov tamoxifén či raloxifén, sa uzol pri raloxiféne zmenšil v priemere o 2,5 cm a pri tamoxiféne o 2,1 cm; zmenšenie o viac než polovicu dosiahlo 86 % chlapcov s raloxifénom a 41 % s tamoxifénom a nežiaduce účinky sa neobjavili.

04Dávkovanie

Pri osteoporóze sa raloxifén užíva dlhodobo a pri nedostatočnom príjme sa do stravy dopĺňa vápnik a vitamín D.

Prehľad dávok z registrácií, klinickej praxe a štúdií; pri každej je uvedený zdroj. Slúži na vzdelávanie, nie ako individuálny protokol.

05Riziká a súvislosti

Americký registračný text obsahuje rámčekové varovanie pre venóznu tromboembóliu a úmrtie na mozgovú príhodu. Raloxifén zvyšuje riziko hlbokej žilovej trombózy, pľúcnej embólie a trombózy sietnicovej žily, najviac v prvých štyroch mesiacoch liečby a v miere porovnateľnej s hormonálnou liečbou; v štúdii MORE mala tromboembóliu približne 1 zo 100 liečených žien počas priemerne 2,6 roka podávania (pomer rizík 2,4). Preto je kontraindikovaný pri aktívnej alebo prekonanej venóznej tromboembólii a vysadzuje sa najmenej 72 hodín pred dlhšou imobilizáciou.

V štúdii RUTH so ženami s ischemickou chorobou srdca alebo vysokým rizikom koronárnych príhod zomrelo počas priemerne 5,6 roka na mozgovú príhodu 59 žien s raloxifénom (1,2 %) oproti 39 s placebom (0,8 %; pomer rizík 1,49), hoci celkový výskyt mozgových príhod ani celková úmrtnosť sa nelíšili. Výskyt koronárnych príhod raloxifén nezmenil, preto sa na prevenciu kardiovaskulárnych ochorení nepoužíva.

Častejšie než pri placebe sa objavujú návaly tepla, najmä v prvých šiestich mesiacoch, kŕče v nohách, periférne opuchy, chrípkové príznaky, bolesti kĺbov a potenie; v štúdii RUTH aj žlčové kamene (pomer rizík 1,26). Každé krvácanie z maternice počas liečby sa vyšetruje; benígne polypy endometria mali po štyroch rokoch liečby 0,9 % žien oproti 0,3 % pri placebe. Raloxifén je kontraindikovaný v tehotenstve a registračný text ho neodporúča ženám pred menopauzou. Cholestyramín znižuje jeho vstrebávanie a enterohepatálny obeh o 60 % a pri warfaríne sa pri začatí a ukončení liečby sleduje protrombínový čas.

Americký registračný text pre mužov indikáciu neuvádza a jeho použitie u nich neodporúča. V štúdii s 30 staršími mužmi sa pri 120 mg denne počas troch mesiacov nežiaduce účinky neobjavili a PSA stúplo o 17 %.

V 21-mesačnej štúdii karcinogenity pribudli u samíc myší pri 9–⁠242 mg/kg nádory vaječníkov a u samcov myší pri 41 a 210 mg/kg nádory intersticiálnych (Leydigových) buniek semenníkov a adenómy a adenokarcinómy prostaty; v dvojročnej štúdii na potkanoch sa nádory vaječníkov objavili pri 279 mg/kg, teda asi pri 400-násobku expozície žien pri 60 mg. Samice boli v oboch štúdiách liečené počas reprodukčného obdobia, keď ich vaječníky boli funkčné a citlivé na hormonálnu stimuláciu, a v testoch genotoxicity bol raloxifén negatívny.

Raloxifén je na zozname zakázaných látok WADA medzi antiestrogénnymi látkami a SERM (S4.2) so zákazom v súťaži aj mimo nej.

06Ako zapadá do celku

Raloxifén a tamoxifén sú SERM s rozdielnym profilom v tkanivách: v štúdii STAR bol raloxifén pri prevencii invazívneho karcinómu prsníka spočiatku rovnako účinný ako tamoxifén a dlhodobo si zachoval 76 % jeho účinku, pričom menej stimuloval maternicu a mal menej tromboembólií a katarakty. U zdravých mužov zvýšil testosterón a LH menej než tamoxifén. WADA zaraďuje oba lieky spolu s klomifénom do skupiny S4.2.

Smernica ASCO z roku 2019 uvádza raloxifén 60 mg denne, tamoxifén 20 mg denne, exemestán 25 mg denne a anastrozol 1 mg denne ako možnosti zníženia rizika karcinómu prsníka u žien po menopauze; inhibítory aromatázy na rozdiel od SERM neblokujú receptor, ale znižujú tvorbu estrogénov.

Súvisiace látky

Tamoxifen Enclomiphene Anastrozole Letrozole Exemestane Testosterone